[發(fā)明專利]一種取代的二氨基嘧啶類化合物及其在制備抗惡性腫瘤藥物中的用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710017127.8
• 申請(qǐng)日: 2017-01-11
• 公開（公告）號(hào): CN106831730B
• 公開（公告）日: 2019-11-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉志國(guó);王怡;蔡躍飄;夏欽欽;胡杰;陳凌鋒;梁廣
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 溫州醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D403/12
• 分類號(hào): C07D403/12;C07D237/20;C07D401/12;A61K31/506;A61K31/5377;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 33315 杭州知閑專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙)
• 代理人: 張勛斌<國(guó)際申請(qǐng)>=<國(guó)際公布>=<進(jìn)入

本發(fā)明提供了一種取代的二氨基嘧啶類化合物或其可藥用鹽，所述的取代的二氨基嘧啶類化合物結(jié)構(gòu)如通式(I)所示，藥效試驗(yàn)表明，這類化合物可以有效抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，可用于制備抗腫瘤藥物，同時(shí)還可以克服EGFR T790M的耐藥性能。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種取代的二氨基嘧啶類化合物、其制備方法及其醫(yī)藥用途，特別是在制備抗惡性腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

分子靶向治療是通過(guò)化學(xué)或者生物學(xué)手段選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞的方法，它具有選擇性高、特異性強(qiáng)、毒副作用輕的特點(diǎn)。該策略在幾年內(nèi)得到快速的發(fā)展，是目前腫瘤治療的熱點(diǎn)和趨勢(shì)。

惡性腫瘤尤其是肺癌是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，2015年我國(guó)新患肺癌的人數(shù)達(dá)到73.3萬(wàn)人，而因肺癌死亡的總?cè)藬?shù)一年內(nèi)達(dá)到約61萬(wàn)人，占所有癌癥之首。其中以非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)最為普遍，占發(fā)病總數(shù)的85％以上。盡管NSCLC的早期檢測(cè)技術(shù)目前已取得一定進(jìn)展，但大多患者被確診時(shí)已經(jīng)是肺癌晚期，中位生存期約為10-12個(gè)月，預(yù)后非常差，5年內(nèi)存活率為16％。化療藥物如順鉑等仍是目前晚期NSCLC的一線方案，但很快出現(xiàn)耐藥性從而導(dǎo)致總生存期的縮短。然而研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)NSCLC患者中表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)存在過(guò)度表達(dá)，其中轉(zhuǎn)移的NSCLC患者中60％存在EGFR過(guò)度表達(dá)，并且EGFR過(guò)度表達(dá)與預(yù)后不良相關(guān)，EGFR的過(guò)度表達(dá)或者突變異常在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和凋亡過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。

因此在肺癌藥物的研發(fā)過(guò)程中，靶向EGFR小分子抗腫瘤藥物由于其高特異性、低毒性和高效性，越來(lái)越受到醫(yī)藥工作者的關(guān)注。與此同時(shí)，“個(gè)性化治療”這個(gè)觀念逐漸被社會(huì)所認(rèn)可。酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitor，TKI)是一種能可逆或者不可逆結(jié)合的小分子。它們結(jié)構(gòu)類似ATP，通過(guò)在EGFR的膜內(nèi)激酶催化區(qū)域競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合ATP的結(jié)合口袋來(lái)抑制EGFR信號(hào)通路，因此防止了多種信號(hào)通路的自磷酸化和激活。靶向敏感性突變的第一代可逆EGFR抑制劑的易瑞沙(Gefinitib)、特羅凱(Erlotinib)等已在臨床NSCLC病人治療中獲得巨大成功。然而在對(duì)EGFR敏感突變的NSCLC患者治療約6-12個(gè)月后，EGFR易發(fā)生耐藥突變使得激酶結(jié)構(gòu)再次發(fā)生變化，增強(qiáng)了對(duì)ATP的結(jié)合能力，同時(shí)對(duì)吉非替尼等小分子抑制劑的結(jié)合減弱。目前研究認(rèn)為這種耐藥型突變多數(shù)是由EGFR基因20號(hào)外顯子上T790M突變引起。

綜上，EGFR T790M抑制劑的研究和開發(fā)有著非常廣闊的前景。但是，目前臨床在研或者已上市的藥物都存在一定的缺陷，如CO-1686在用藥三周后普遍出現(xiàn)高血糖的癥狀，患者在用藥的同時(shí)，需要采取血糖監(jiān)控，且需要配合使用降糖藥物。臨床在研藥物HM61713(韓國(guó)Hanmi公司)、上市藥物AZD9291相繼被報(bào)道因?yàn)榕R床試驗(yàn)患者體內(nèi)發(fā)生C797S突變而導(dǎo)致耐藥。

因此，研發(fā)具有EGFR T790M選擇性的抑制劑仍具有非常重要的意義和廣闊的前景。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期和艱苦的研究實(shí)驗(yàn)，獲得了一類二氨基嘧啶類化合物。后續(xù)生物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該化合物具有抗腫瘤活性，尤其是針對(duì)非小細(xì)胞肺癌。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問(wèn)題，提供一種取代的二氨基嘧啶類化合物及其制備方法和應(yīng)用，該二氨基嘧啶類化合物具有較好的抗腫瘤活性。

一種取代的二氨基嘧啶類化合物或其可藥用鹽，所述的取代的二氨基嘧啶類化合物的結(jié)構(gòu)如通式(I)所示：

式(Ⅰ)中，R¹選自取代氫、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、甲氧基、硝基和氰基；

R²選自苯并雜環(huán)基，包括吲哚、取代吲哚、吲唑、茚滿、苯并呋喃、喹喔啉、喹啉等，優(yōu)選為其中，波浪線表示連接位置；

R³選自氫、甲氧基和甲基；