[發明專利]與原發性膽汁性膽管炎關聯的白細胞介素21受體及其應用

有效

• 申請號: 201710015653.0
• 申請日: 2017-01-10
• 公開（公告）號: CN106834449B
• 公開（公告）日: 2019-04-30
• 發明（設計）人: 劉向東;馬雄;陳衛昌;史興娟
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: C12Q1/6883
• 分類號: C12Q1/6883
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 王艷

本發明公開白細胞介素21受體(IL21R)在制備檢測或輔助檢測、篩查或預測原發性膽汁性膽管炎(Primary Biliary Cholangitis,PBC)的產品中的應用。本發明還公開與原發性膽汁性膽管炎易感性顯著相關的白細胞介素21受體的單核苷酸多態位點為：rs1859308、rs201883233、rs10852316、rs2189521、rs58579343。本發明首次發現IL21R的多個基因多態性位點與PBC的發生顯著相關，可用于PBC發病風險預測的指標之一。

技術領域

本發明屬于免疫學領域，具體涉及與原發性膽汁性膽管炎關聯的白細胞介素21受體(IL21R)及其應用。

背景技術

原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)，舊稱原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis)，是一種累及肝內膽管系統的慢性進展性自身免疫性疾病，主要表現為肝內小膽管進行性破壞伴門脈炎癥性改變，最終導致纖維化及肝硬化。本病主要發生于中年以上女性，男性病例僅占10％。隨著對PBC疾病認識的不斷提高和診斷方法的建立，PBC的發病率和患病率在全球呈上升趨勢。2003年，在上海地區對5011個健康體檢者的(26-85歲)PBC特異性抗線粒體抗體(AMA)(PDC-E2)進行篩查，發現AMA陽性率高于0.16％，在中年女性中高于0.3％[5]。2006年，在廣東地區對8126個成年人(18-83歲)的普查中發現AMA(PDC-E2)的陽性率高于0.05％，在中年女性中高于0.15％。最近在上海地區對19012個居民的AMA篩查結果發現0.40％的男性和0.94％的女性AMA陽性，其中25人(0.13％)患有PBC。隨著我國人口老齡化的加劇，PBC在我國將迅速發展成一種較常見的疾病，在2025年可能達到20-30萬患者，到2050年可能高達35-50萬患者。

早期診斷和治療是控制PBC疾病發展的最有效手段。目前對PBC的治療缺少有效的辦法，熊去氧膽酸是唯一對早期PBC患者(尤其是黃疸沒有出現的患者)進行有效控制的藥物，但無治愈作用，而挽救晚期PBC患者的唯一手段是實施肝臟移植。我國是病毒性肝炎高發的國家，PBC的臨床癥狀與病毒性肝炎相似，PBC患者早期常被誤診為病毒性肝炎或藥物性肝炎，嚴重影響了PBC患者的診療。因此，對PBC患者進行早期診斷和治療，具有重要的社會意義。

PBC具有很強的遺傳易感性，患者的第一代親屬的PBC發病率比一般人群高100倍。綜合北美、歐洲和日本的報道，PBC的家族發病率為3.8-9％。2005年，一項在北美的大規模調查結果顯示，PBC病人直系親屬發病的相對危險度(odds ratio)高達10.7。通過PBC患者的同卵雙生子進行分析，發現其共同發病率達63％。我們團隊在過去四年對國內PBC患者的調查中發現了3對同卵雙生的PBC患者，三對患者的姐妹發病癥狀和發病時間都非常接近，結合國際已有數據，PBC患者的同卵雙生子共同發病率高達72.7％。

自2009年以來，對白人PBC患者全基因組關聯分析(GWAS)的一系列結果顯示PBC具有很強的遺傳易感性。以申請人為核心成員的北美PBC合作組采用GWAS和特定位點高密度基因多態性分析的方法，對北美PBC患者和對照人群進行隊列分析，證實了PBC的遺傳易感性與HLA-II類抗原、IL12A、IL12RB2、STAT4、IRF5、ch17q12-21、MMEL1和SPIB等位點密切相關，而且揭示了IL12R信號傳導通路和Toll-like受體(TLR)/TNF信號傳導通路的異常可能導致PBC的發生。日本學者的小規模的GWAS研究也發現了TNFSF15位點與PBC密切相關。我國對PBC的遺傳學研究已有一定的基礎，國內的學者分別就HLA和CTLA4等基因位點與漢族PBC遺傳易感性進行了初步研究。

我們啟動并完成了對1122例漢族PBC樣品的Illumina中華芯片掃描工作，結合4046例對照數據，進行了大規模的隊列分析，在國際上首次發現并證實了IL21R的基因位點達到了GWAS顯著性，并首次發現IL21R在PBC患者血液中異常高表達，其表達程度與肝臟組織纖維化程度呈正比。