[發明專利]微囊藻毒素-LR在制備預防和治療肺纖維化的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201710014483.4
• 申請日: 2017-01-09
• 公開（公告）號: CN106620647B
• 公開（公告）日: 2018-12-28
• 發明（設計）人: 王亞平;徐力致;王潔;趙慶亞
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: A61K38/12
• 分類號: A61K38/12;A61P11/00
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 孫立冰;朱磊

本發明涉及微囊藻毒素?LR的醫藥用途，尤其是微囊藻毒素?LR在制備預防和治療肺纖維化的藥物中的應用，屬于醫藥技術領域。本發明經過驗證，微囊藻毒素?LR可以改善由博來霉素引發的肺纖維化狀態。微囊藻毒素?LR可抑制博萊霉素引發的肺纖維化相關分子TGF?β、TNF?α、IL?1β、IL?6、NF?κB、ET?1 mRNA表達的升高。微囊藻毒素?LR可抑制博萊霉素引發的肺組織VEGF mRNA表達的增高。微囊藻毒素?LR通過TGF?β/Smad通路及抑制血管生成等途徑，干預并緩解博萊霉素誘導大鼠肺纖維化。為制備預防和/或治療肺纖維化疾病的藥物提供新的途徑。

技術領域

本發明涉及微囊藻毒素-LR的醫藥用途，尤其是微囊藻毒素-LR在制備預防和治療肺纖維化的藥物中的應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

肺纖維化(Pulmonary fibrosis，PF)是由多種原因引起的嚴重肺間質慢性疾病。根據病因可分為繼發性肺纖維化(Secondary pulmonary fibrosis，SPF)和特發性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)。前者病因明確，代表性病種有塵肺、矽肺、石棉肺，及自身免疫性疾病相關的肺纖維化等；后者病因不明確，是目前臨床干預乏術的常見肺疾病。IPF作為一種慢性炎癥性間質性肺疾病，主要表現為成纖維細胞灶的出現，大量細胞外基質(extracellular matrix，ECM)沉積，膠原積聚，最終導致正常肺組織構型改變，肺泡結構破壞，是一種慢性、進行性、不可逆轉的肺結構改變，是一種高死亡率的臨床肺疾病[1]。流行病學研究顯示，IPF發病率呈不斷上升趨勢，由于發病機制不清，目前沒有確切有效的治療方法，臨床也缺乏特異性的治療藥物[2]，病情一般持續性進展，最終多死于呼吸衰竭[3]，因此尋找有效的干預靶點和治療藥物十分重要。

在整個IPF發生過程中，尤其是疾病早期的炎癥階段，諸多細胞因子也參與其中。從某種意義上說，肺纖維化的發生是從上皮細胞受損、炎癥細胞浸潤和細胞因子網絡調控失衡開始，進而成纖維細胞增殖、膠原纖維沉積。。對IPF患者肺組織研究發現，TGF-β在肺纖維化早期主要是由肺泡巨噬細胞分泌，當出現成纖維細胞灶時，增生的Ⅱ型肺泡上皮細胞上調TGF-β表達。TGF-β是目前已知最強的促ECM積聚誘導因子，也是肺纖維化形成機制研究的熱點分子和治療藥物開發的一個重要干預靶點。近十年研究表明，TGF-β可以促使上皮間質轉化(epithelial-mesenehymal transition，EMT)[4，5，6]和成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉化，進而導致ECM積聚。研究表明用特異TGF-β抑制劑可明顯下調肺纖維化相關指標[7]。同時TGF-β還可刺激成纖維細胞合成ECM、抑制基質蛋白酶的酶解、抑制肌成纖維細胞凋亡，這些作用都會進一步導致肺纖維化的發生和發展。

TNF-α是臨床檢驗肺纖維化的一個重要指標。在纖維化的肺部組織中，發現TNF-α大量增殖，TNF-αmRNA的水平高于正常肺組織[8]。Liu等[9]研究發現，TNF-α和IL-1β不但直接促進纖維化的發生，而且促進纖維蛋白溶酶原抑制物Ⅰ的產生，抑制ECM降解。在博來霉素誘導的小鼠肺纖維化模型中，內源性的TNF-α過量表達能促進肺纖維化。此外，當TNF-α與膜受體結合后還可激活胞內的NF-κB和MAPK通路，調節基因轉錄，產生包括TGF-β，IL-1和IL-6在內的多種細胞因子。

一些IL能促進肺纖維化的發生，例如，IL-1和IL-6[10]。IL-1亞型IL-1β能夠引發促炎因子IL-6、TNF-α和TGF-β1的表達量迅速增加，引起嚴重的炎癥反應。肺組織結構被破壞，造成嚴重損傷，ECM不斷沉積，逐漸形成肺纖維化。Markovics發現IL-1β能夠通過激活TGF-β在細胞膜受體上的avβ8活性亞基，間接激活TGF-β，啟動肺纖維化[11]。