[發(fā)明專利]苯丙氨酸二肽苯乙酰胺衍生物及其制備方法和用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710013322.3
• 申請日: 2017-01-09
• 公開（公告）號: CN106749511A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳新;羅伯特.萊夫科維茨;趙帥;王沁婷
• 申請（專利權(quán)）人: 常州大學(xué)
• 主分類號: C07K5/06
• 分類號: C07K5/06;C07K5/065
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及苯丙氨酸二肽苯乙酰胺衍生物及其制備方法，以及含有它們的藥物組合物并涉及所述苯丙氨酸二肽苯乙酰胺衍生物的應(yīng)用。

背景技術(shù)

β2-腎上腺素能受體(β2AR)已經(jīng)成為研究G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)調(diào)控機制的模型系統(tǒng)，并在了解心血管疾病和哮喘病理方面具有重要作用。β2AR由七個跨膜α螺旋形成三個細胞外環(huán)(包括一個氨基末端)和三個細胞內(nèi)環(huán)(包括一個羧基末端)。β2AR在第三個內(nèi)環(huán)和近端細胞質(zhì)尾部有磷酸化位點。這些位點的磷酸化會觸發(fā)由激動劑引起的受體脫敏、內(nèi)化和降解。β阻滯劑是正構(gòu)競爭性拮抗劑，能夠阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)受體與內(nèi)源性兒茶酚胺腎上腺素(腎上腺素)以及β腎上腺素能受體與去甲腎上腺素(去甲腎上腺素)結(jié)合。β阻滯劑在臨床上用于治療心律失常、高血壓、以及其它多種疾病。但是，所有已知β-腎上腺素配體都是正構(gòu)作用，因此，變構(gòu)調(diào)節(jié)分子由于信號偏差，有可能具有增強的活性、選擇性，或其它新的治療特性。這樣的配體也有利于特定受體構(gòu)象的分離和表征，用于生物物理研究。最近，我們發(fā)現(xiàn)了第一個這樣的小分子負向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑CPD-15。CPD-15結(jié)合在β2AR胞面的G蛋白結(jié)合位點附近，抑制β2AR所引起的cAMP刺激，但不抑制由其它G-偶聯(lián)受體引起的刺激。CPD-15同樣抑制對β2AR的β-arrestin蛋白招募，因此，在抑制G蛋白或抑制β-arrestin蛋白信號傳導(dǎo)方面，CPD-15沒有顯示偏好。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于制備苯丙氨酸二肽苯乙酰胺衍生物，以開發(fā)高活性和高選擇性的β2腎上腺素受體(β₂AR)的別構(gòu)拮抗劑，創(chuàng)制心血管病和哮喘新藥。

一種苯丙氨酸二肽苯乙酰胺衍生物，結(jié)構(gòu)如式(I)所示：

其中，R₁是溴原子，氟原子，氯原子，或氫原子；R₂是溴原子，氟原子，氯原子，或氫原子；R3是環(huán)己基，環(huán)戊基，環(huán)丁基，異丙基，3-戊基；R4是氫原子，甲基，溴原子，氟原子，或氯原子。

作為優(yōu)選，結(jié)構(gòu)式(I)右側(cè)苯丙氨酸部分中，R₁是溴原子，氟原子，氯原子，或氫原子；R₂是溴原子，氟原子，氯原子，或氫原子；苯丙氨酸中手性碳原子是S構(gòu)型。

結(jié)構(gòu)式(I)中間(4-甲酰胺)苯丙氨酸部分中，苯丙氨酸中手性碳原子是S構(gòu)型。

結(jié)構(gòu)式(I)左側(cè)苯乙酰基部分中，R3是環(huán)己基，環(huán)戊基，環(huán)丁基，異丙基，3-戊基；R4是氫原子，甲基，溴原子，氟原子，或氯原子。

該類苯丙氨酸二肽苯乙酰胺衍生物是β2腎上腺素受體(β₂AR)的別構(gòu)調(diào)控劑，既能夠抑制β2AR所引起的cAMP刺激，也同樣抑制對β2AR的β-arrestin蛋白招募。

本發(fā)明提供了用于制備苯丙氨酸二肽苯乙酰胺衍生物的合成路線如下：

本發(fā)明上述苯丙氨酸二肽苯乙酰胺衍生物制備過程中，所用偶聯(lián)試劑是O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)和1-羥基苯并三唑(HOBt)；所用溶劑為常用溶劑，如二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二氯甲烷，1,4-二氧六環(huán)等。

本發(fā)明的優(yōu)點是：(1)提供了一種制備苯丙氨酸二肽苯乙酰胺衍生物的方法；(2)這些苯丙氨酸二肽苯乙酰胺的新衍生物能夠作為β2腎上腺素受體(β₂AR)的別構(gòu)調(diào)控劑。

具體實施方法

合成線路中結(jié)構(gòu)式6的合成通法

第一步：在一個100mL圓底燒瓶中，稱取二苯甲酮(3g，16.46mmol)和甘氨酸叔丁酯(1.8g，13.72mmol)，接著，加入三氟化硼乙醚絡(luò)合物(0.12mL)和甲苯(18mL)。反應(yīng)混合物在130゜C下加熱攪拌8h。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，有機相用H₂O(2×50mL)，飽和食鹽水(50mL)洗滌，然后干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干。粗產(chǎn)物經(jīng)過快速柱層析分離純化，得到二苯亞胺甘氨酸叔丁酯(600mg)。