[發(fā)明專(zhuān)利]一種磁性還原增強(qiáng)型藥物敏感釋放納米凝膠及其制備和保存方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710012359.4
• 申請(qǐng)日: 2017-01-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106727284B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-06-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 喻發(fā)全;夏曉洋;薛亞楠;喻波;龍思會(huì)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 武漢工程大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/06
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/06;A61K41/00;A61K47/02;A61K47/36;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專(zhuān)利代理有限公司 42102
• 代理人: 崔友明

1.一種磁性還原增強(qiáng)型藥物敏感釋放納米凝膠，其特征在于，由下述原料按質(zhì)量比(1-2)：1：(0.2-0.5)制備得到：

表面氨基化的超順磁性四氧化三鐵納米粒子、側(cè)鏈含有硒硫鍵的高分子衍生物、抗癌藥物，所述側(cè)鏈含有硒硫鍵的高分子衍生物由下述步驟制備得到：

在室溫、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以濃度為0.01mol/L的PBS溶液為反應(yīng)介質(zhì)，以質(zhì)量比為1-1.5：1的側(cè)鏈含巰基官能團(tuán)的高分子和含有雙硒鍵的化合物為反應(yīng)原料，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH值為6.5-7.4，在37℃下，攪拌反應(yīng)5-8小時(shí)，透析，得側(cè)鏈含有硒硫鍵的高分子衍生物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磁性還原增強(qiáng)型藥物敏感釋放納米凝膠，其特征在于，所述側(cè)鏈含巰基官能團(tuán)的高分子為巰基化海藻酸鈉、巰基化葡聚糖、巰基化殼聚糖中的一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的磁性還原增強(qiáng)型藥物敏感釋放納米凝膠，其特征在于，所述巰基化海藻酸鈉、巰基化葡聚糖、巰基化殼聚糖的制備方法為：

1)將海藻酸鈉或氨基化葡聚糖或殼聚糖溶解于超純水中；

2)將1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺溶解于超純水中，得EDC/NHS溶液；

3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，將步驟2)制得的EDC/NHS溶液滴加到步驟1)制得的海藻酸鈉或氨基化葡聚糖或殼聚糖溶液中，活化30min；

4)將半胱氨酸鹽酸鹽溶于超純水中，并用6mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為6-7左右，之后滴加到步驟3)得到的溶液中，攪拌12h，透析、冷凍、干燥得到固體粉末。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的磁性還原增強(qiáng)型藥物敏感釋放納米凝膠，其特征在于，所述海藻酸鈉的羧基與所述半胱氨酸鹽酸鹽的氨基的摩爾比為1：(1～1.2)。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的磁性還原增強(qiáng)型藥物敏感釋放納米凝膠，其特征在于，所述氨基化葡聚糖或殼聚糖的氨基與半胱氨酸鹽酸鹽的羧基的摩爾比為1：(1～1.2)。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磁性還原增強(qiáng)型藥物敏感釋放納米凝膠，其特征在于，所述含有雙硒鍵的化合物為3,3’-二硒代二丙酸或4,4’-二硒代二丁酸。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的磁性還原增強(qiáng)型藥物敏感釋放納米凝膠，其特征在于，所述4,4’-二硒代二丁酸可按照下述方法制得：

1)先分別將3.95g硒粉和2.00g氫氧化鈉溶于25mL冰水中，然后將0.25g硼氫化鈉和0.20g氫氧化鈉溶于5mL冰水中，并注射到上述含硒粉的溶液中，全程氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于0℃反應(yīng)直至硒粉完全溶解，然后升溫至90℃后繼續(xù)反應(yīng)30min，直至溶液顏色變?yōu)榧t棕色為止；

2)將5.42g4-氯丙酸溶于20mL超純水中，并用碳酸鈉調(diào)節(jié)pH值至為8.0后，加入到步驟1)制得的紅棕色溶液中，在氮?dú)鈼l件下攪拌過(guò)夜，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液過(guò)濾，用1.0mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)其pH為3～4，用乙酸乙酯萃取兩次，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，旋蒸，最后用乙酸乙酯重結(jié)晶得到4,4’-二硒代二丁酸。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磁性還原增強(qiáng)型藥物敏感釋放納米凝膠，其特征在于所述抗癌藥物為鹽酸阿霉素、甲氨蝶呤、絲裂霉素、羥基脲、博來(lái)霉素中的一種或多種。

9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述磁性還原增強(qiáng)型藥物敏感釋放納米凝膠的制備方法，其特征在于，包括下述步驟：

1)將側(cè)鏈含有硒硫鍵的高分子衍生物加入于超純水中，調(diào)節(jié)溶液的pH值為6-7.4；

2)將表面氨基化的超順磁性四氧化三鐵納米粒子和抗癌藥物溶于鹽酸中，控制溶液的pH值在4.5-5.5；

3)在避光條件下，將步驟2)得到的溶液滴加至步驟1)得到的溶液中，調(diào)節(jié)溶液的pH值為7.2-7.4，攪拌5-7h，透析，得磁性還原增強(qiáng)型藥物敏感釋放納米凝膠。