[發(fā)明專(zhuān)利]一種溴化乙錠衍生物及其制備與在抗腫瘤中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710011071.5
• 申請(qǐng)日: 2017-01-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106749016B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-04-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張先正;李仕穎;成紅;曾旋
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 武漢大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D221/12
• 分類(lèi)號(hào): C07D221/12;A61K31/473;A61P35/00
• 代理公司: 武漢科皓知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 常海濤

本發(fā)明公開(kāi)了一種溴化乙錠衍生物及其制備與在抗腫瘤中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明溴化乙錠衍生物的結(jié)構(gòu)通式如下所示，式中R為H或鹵族元素。本發(fā)明的溴化乙錠衍生物可以實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向富集，并且具備線粒體靶向的作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有良好的選擇性抑制的作用，可用于制備抗腫瘤藥物。本發(fā)明的溴化乙錠衍生物制備簡(jiǎn)單高效，具有極大的醫(yī)用應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種溴化乙錠衍生物及其制備與在抗腫瘤中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

腫瘤是威脅人類(lèi)健康的重大疾病，腫瘤靶向治療是臨床醫(yī)學(xué)，生物醫(yī)藥和生命科學(xué)研究領(lǐng)域的重大課題。藥物治療是實(shí)現(xiàn)腫瘤生長(zhǎng)抑制以及提高患者生活質(zhì)量的有效方法，在腫瘤臨床治療中被廣泛使用。傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物包括阿霉素、紫杉醇、順鉑、喜樹(shù)堿等。但是，這些抗腫瘤藥物對(duì)腫瘤治療的選擇性較差，從而在治療過(guò)程中導(dǎo)致較大的毒副作用。并且，這些治療藥物不能有效的到達(dá)作用靶點(diǎn)，導(dǎo)致較低的治療效果。為了提高對(duì)腫瘤的治療效果，通常采取提高給藥量的方法，而進(jìn)一步導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥，最終導(dǎo)致腫瘤治療的失敗。因此，提高抗腫瘤藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞以及對(duì)其作用位點(diǎn)靶向富集的能力，開(kāi)發(fā)出高效的抗腫瘤藥物將極大的推進(jìn)腫瘤治療的進(jìn)程。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種溴化乙錠衍生物及其制備方法以及在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種溴化乙錠衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如下所示：

其中，R為H或鹵族元素，所述的鹵族元素為F、Cl、Br。優(yōu)選的，R為H或Cl。

所述的溴化乙錠衍生物的制備方法，包括如下步驟：

(1)溴化乙錠(EB)溶解在體積比為0.005-0.05:0.5-2:3-5的三氟乙酸/乙腈/二氯甲烷混合溶劑中，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，在0-4℃條件下攪拌5-10分鐘。

(2)將亞硝酸鈉加入到步驟(1)所得混合物中，保持0℃-4℃反應(yīng)5-10分鐘。

(3)將氨基磺酸加入到步驟(2)所得反應(yīng)液中，保持0-4℃反應(yīng)5-10分鐘。

(4)將N,N-二乙基苯胺或者N,N-雙(2-氯乙基)苯胺溶解在體積比為0.005-0.05:0.5-2:3-5的三氟乙酸/乙腈/二氯甲烷混合溶劑中，加入到步驟(3)所得反應(yīng)液中，保持0-4℃反應(yīng)60-120分鐘得到溴化乙錠衍生物。

上述三氟乙酸/乙腈/二氯甲烷混合溶劑中三氟乙酸、乙腈、二氯甲烷的體積比優(yōu)選為0.01:1:4。

一種上述溴化乙錠衍生物藥學(xué)上可接受的鹽。所述的溴化乙錠衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞及其亞細(xì)胞器具有良好的靶向作用，并能有效的抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。基于此，所述的溴化乙錠衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于制備抗腫瘤藥物。

一種抗腫瘤藥物，包含上述溴化乙錠衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，還包含所述溴化乙錠衍生物藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。

本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn)和效果：本發(fā)明的溴化乙錠衍生物可以實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向富集，并且具備線粒體靶向的作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有良好的選擇性抑制的作用，通過(guò)改變線粒體的膜電勢(shì)，提高細(xì)胞內(nèi)的氧化自由基水平，降低細(xì)胞內(nèi)的還原性谷胱甘肽水平，降低細(xì)胞內(nèi)的ATP水平，導(dǎo)致線粒體內(nèi)的細(xì)胞色素C的釋放，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。另外，此類(lèi)分子制備簡(jiǎn)單高效，具有極大的醫(yī)用應(yīng)用價(jià)值。

附圖說(shuō)明

圖1是化合物1的電噴霧質(zhì)譜圖。

圖2是化合物2的電噴霧質(zhì)譜圖。

圖3是乳腺癌細(xì)胞和非洲綠猴腎細(xì)胞用含抗腫瘤化合物2的培養(yǎng)基培養(yǎng)后以Hoechst33342標(biāo)記的熒光顯微圖。