[發明專利]一種自合成母液中回收鹽酸阿替卡因或其中間產物的方法

有效

• 申請號: 201710008230.6
• 申請日: 2017-01-05
• 公開（公告）號: CN106699724B
• 公開（公告）日: 2019-10-25
• 發明（設計）人: 張祖楊;夏繼祥;李保琴;單永繼;許祥雷;王大偉;胡志國
• 申請（專利權）人: 蚌埠豐原涂山制藥有限公司
• 主分類號: C07D333/38
• 分類號: C07D333/38;A61K31/381;A61P23/02
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君

本發明涉及一種自合成母液中回收鹽酸阿替卡因或其中間產物的方法，所述方法包括以下步驟：(1)對鹽酸阿替卡因或其中間產物合成母液進行濃縮處理后，加入弱極性有機溶劑以及無機鹽水溶液充分攪拌，靜置，收集有機相；(2)對步驟(1)所得有機相進行濃縮處理后，加入強極性有機溶劑充分溶解，冷卻結晶，即得；本所述鹽酸阿替卡因或其中間產物合成母液是以3?氨基?4?甲基?噻吩?2?羧酸甲酯為原料制備終產物鹽酸阿替卡因的過程中各步驟所產生的富含所述中間產物或鹽酸阿替卡因的合成母液。本發明提供的方法最大限度的回收母液中的可回收的目標產物、降低物料的浪費、減少了廢液處理成本及降低環境污染。

技術領域

本發明涉及有機化學合成技術領域，具體地說是一種自合成母液中回收鹽酸阿替卡因或其中間產物的方法。

背景技術

鹽酸阿替卡因，分子式：C₁₃H₂₀N₂O₃S，分子量：320.8，結構式如下：

鹽酸阿替卡因屬酰胺類局部注射麻醉劑，可以阻斷沿注射部位神經纖維的神經傳導，起局部麻醉作用，與其它局部麻醉藥相比，鹽酸阿替卡因的主要特點是麻醉起效時間快；對組織浸潤性強，不須阻滯麻醉；麻醉效能高，安全范圍大，麻醉持續時間適宜；過敏的發生率較低，對心血管系統的影響也較小，毒副作用低。特別適用于涉及切骨術及粘膜切開的外科手術過程。同時它也是目前國內市場上供應的唯一口腔專用局部麻醉劑。

鹽酸阿替卡因的制備工藝最初是由德國的FarbwerkeHoechst公司開發。該工藝操作繁瑣，且由于合成工藝未達到最優，收率偏低，生產成本高，不適合工業化生產。專利文獻CN 102321067A、CN 102060840 A、CN 102321067 A等相繼公開了鹽酸阿替卡因的合成方法。根據相關文獻記載，鹽酸阿替卡因合成工藝中主要需要使用苯、吡啶等高毒、高危險性試劑。另有報道在合成工藝中用到了乙醚作為成鹽反應的溶劑。這些方法在化合物3的合成步驟中的收率普遍在70％以下，鹽酸阿替卡因合成的收率普遍在65％以下。由于現有技術中合成工藝的不穩定性，致使其實際放大生產的合成收率進一步降低。

參考文獻資料對該合成路線進行大量的實驗數據分析，化合物3的合成收率基本維持在60～70％；鹽酸阿替卡因粗品的合成收率在至80％左右；精制收率為70％左右。實驗分析結果與文獻報告基本一致。

由于鹽酸阿替卡因生產過程中涉及到多種反應物料及溶劑母液成分較為復雜，主要含有二甲亞砜、丙酮、乙醇、吡啶、二氯甲烷、甲醇、正丙胺、乙酸乙酯、及中間產物、副產物等，所以該母液一般不能用來套用或回收鹽酸阿替卡因。目前該母液的處理方法是用蒸餾塔蒸餾出低沸物，殘留的濃縮液作廢液處理。

然而，將鹽酸阿替卡因的母液僅回收溶劑后濃縮液作廢液處理是一種浪費，因為其中畢竟含有許多有用的鹽酸阿替卡因中間產品化合物3及鹽酸阿替卡因；同時過多的濃縮粘稠液，如果作為廢液處理難度很大，費用高。所以該廢液的處理一直是一個難題。

發明內容

本發明旨在解決鹽酸阿替卡因生產合成過程中造成的中間產品及成品鹽酸阿替卡因物料的浪費，最大限度的回收母液中的可回收的目標產物、降低物料的浪費、減少了廢液處理成本及降低環境污染。

具體而言，本發明提供了一種鹽酸阿替卡因或其中間產物合成母液的回收利用方法。

本發明所述鹽酸阿替卡因的合成路線如下：

上述反應中，所述原料為3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯，中間產物1為4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯，中間產物2為4-甲基-3-[[1-氧代-2-(丙氨基)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯。