[發明專利]一種含α-芳基-α，β-二氨基酸酯衍生物及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 201710004520.3
• 申請日: 2017-01-04
• 公開（公告）號: CN106831474B
• 公開（公告）日: 2018-12-14
• 發明（設計）人: 劉順英;雷銳銳;賈凱莉;吳永;劉冬嵐;董素珍;胡文浩
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07C233/49
• 分類號: C07C233/49;C07C233/47;C07C231/08;C07D333/24;C07D307/54;A61P35/00
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

本發明公開了一種含α?芳基?α，β?二氨基酸酯衍生物及其合成方法，以芳基重氮化合物、酰胺、亞胺為原料，在金屬催化劑的催化下，在有機溶劑中，經過一步反應得到所述含α?芳基?α，β?二氨基酸酯衍生物。本發明合成方法具有高原子經濟性、高選擇性的優勢，并且反應條件溫和，操作簡單安全。本發明制備得到的含α?芳基?α，β?二氨基酸酯衍生物可作為重要的化工和醫藥中間體，并具有生物活性，適用于制備抗結腸癌和抗肝癌藥物。

技術領域

本發明涉及合成醫藥化工領域，主要涉及一種含α-芳基-α，β-二氨基酸酯衍生物及其快速、高選擇性的化學合成方法和應用。

背景技術

α-季碳手性中心氨基酸(C^α-Tetrasubstitutedα-amino acids)是構建天然產物和合成一些重要藥物的中心骨架，其具有抗菌、抗腫瘤、抗癌等生物學活性，因此，對其合成方法的研究一直是天熱產物研究領域和藥物化學領域的熱點課題。近年來，TakeoKawabata利用Clayden酯的烯醇重排得到不對稱的α-芳基氨基酸衍生物(J.Am.Chem.Soc.2013,135,13294-13297)；Boris J.Nachtsheim發現炔基碘鹽介導Azlactones發生炔基化反應可快速得到α-季碳手性中心氨基酸類衍生物(Org.Lett.2014,16,1326-1329)。之后陸續也有人發現了新合成方法，但這些新合成方法和路線均有步驟長、成本高、耗時長、產率低、操作及后處理煩瑣等缺點，在工業化方面很難大規模的應用，經濟價值有限。因此，上述方法都不利于含α-芳基-α，β-二氨基酸酯衍生物在有機合成中的應用及其工業化合成。

發明內容

本發明克服了現有技術的上述缺陷，提出一種含α-芳基-α，β-二氨基酸酯衍生物及其合成方法，所述方法制備路線短、操作簡單、效率高。本發明的方法以芳基重氮化合物、酰胺、亞胺為原料，在催化劑的作用下，制備得到所述含α-芳基-α，β-二氨基酸酯衍生物。相比于已報道的合成方法，本發明以廉價易得的化合物為原料，具有反應條件溫和、反應路線短、反應快、成本低、廢物少、操作簡單、原子經濟性高等特點，本發明的合成方法在藥物合成領域具有廣闊應用前景。

本發明提出的含α-芳基-α，β-二氨基酸酯衍生物，如式(I)所示，

其中，

Ar為芳基，選自于苯基、鹵素取代的苯基、硝基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、C1-C10烷基取代的苯基；

R₁為氫、C1-C10烷基、苯基、C1-C10烷基取代的苯基、芐基；

R₂為C1-C10烷基取代的炔基、C1-C10烷基取代的烯基、C1-C10烷基；

R₃為帶有鹵素、C1-C10烷基、硝基、甲氧基、三氟甲基、酯基的苯環，呋喃環，噻吩環，吡咯環，2-苯甲酸甲酯基。

優選地，

Ar為芳基，選自于苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-硝基苯基、3-氟苯基、2-甲氧基苯基；

R₁為氫、甲基、乙基、甲苯、芐基；

R₂為乙炔，乙烯、甲基、乙基；

R₃為4-硝基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-溴-4-氟苯基、1,2-二氯苯基、三氟甲基苯基、呋喃環、2-苯甲酸甲酯基。

進一步優選地，

Ar為芳基，選自于苯基、4-氯苯基、3-氯苯基；

R₁為甲基；