[發(fā)明專利]一種姜黃素類似物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710004502.5
• 申請(qǐng)日: 2017-01-04
• 公開（公告）號(hào): CN107737124A
• 公開（公告）日: 2018-02-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王怡;斯亞拉姆.潘迪;梁廣;吳建章;應(yīng)士龍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 溫州醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/4412
• 分類號(hào): A61K31/4412;A61P35/00;A61P35/02;C07D213/68
• 代理公司: 杭州之江專利事務(wù)所(普通合伙)33216
• 代理人: 張勛斌

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及兩種化合物CAA和CAI在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

腫瘤是引起人類死亡的主要原因之一，其發(fā)病率和致死率總體呈每年上升的趨勢(shì)。統(tǒng)計(jì)顯示，自2010年起，惡性腫瘤己成為城鄉(xiāng)居民死亡首要死因。可見腫瘤的預(yù)防和治療十分迫切。藥物治療是腫瘤的主要治療手段之一。目前，雖然開發(fā)出了眾多抗腫瘤藥物，有效地延長(zhǎng)了患者的生命或者提高了患者的生存質(zhì)量。但腫瘤的藥物研究和開發(fā)還面臨巨大挑戰(zhàn)，如抗腫瘤藥物多為細(xì)胞毒藥物，其副作用明顯，限制了這些藥物的臨床應(yīng)用。近二十年來(lái)，腫瘤的靶向療法得到了飛速的發(fā)展，諸如伊馬替尼、曲妥珠單抗等靶向腫瘤信號(hào)蛋白的藥物在臨床研究中展現(xiàn)出極具前景的治療效果以及較低的毒副作用。然而，獲得性耐藥的出現(xiàn)及腫瘤基因組的多變性，使得靶向療法同樣面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

越來(lái)越多的研究結(jié)果證明靶向腫瘤獨(dú)有的生化特性變化，有望克服并解決獲得性耐藥這一頑固性難題。已有研究表明，惡性腫瘤細(xì)胞中的活性氧簇(Reactive oxygen species，ROS)的水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)正常細(xì)胞，從而造成了腫瘤細(xì)胞過(guò)度氧化應(yīng)激的現(xiàn)象。腫瘤細(xì)胞中ROS的增加可能對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著重要作用，適量的ROS有助于腫瘤細(xì)胞的增殖與分化。然而，過(guò)量的ROS會(huì)殺傷腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞長(zhǎng)期處于異常氧化應(yīng)激的條件下，產(chǎn)生了對(duì)內(nèi)源性ROS的耐受性，但是對(duì)外源性ROS的攻擊反而變得比正常細(xì)胞還要敏感。由此，腫瘤細(xì)胞內(nèi)氧化還原內(nèi)環(huán)境的改變，造成了腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的區(qū)別，為促ROS生成的腫瘤細(xì)胞選擇性殺傷藥物的開發(fā)提供了依據(jù)。

本發(fā)明人長(zhǎng)期致力于姜黃素類似物(Curcumin Analogs)的結(jié)構(gòu)改造研究及其抗腫瘤活性篩選，從數(shù)百種化合物中篩選出了兩種特定的分子姜黃素類似物A(Curcumin Analogs A，CAA)和姜黃素類似物I(Curcumin Analogs I，CAI)，其針對(duì)某些特定的癌癥具有十分優(yōu)異的藥效。此外，我們針對(duì)其藥理作用機(jī)制展開了研究，發(fā)現(xiàn)其對(duì)于腫瘤細(xì)胞的抑制作用是依賴于ROS的產(chǎn)生的。并且，為了提高化合物的抗腫瘤作用，我們進(jìn)一步研究了CAA、CAI聯(lián)用蓽茇酰胺(Piperlongumine，PL，一種ROS誘導(dǎo)劑)對(duì)其抗腫瘤活性的影響。結(jié)果證明了CAA和CAI對(duì)于腫瘤細(xì)胞有較好的選擇性細(xì)胞毒作用，而對(duì)正常細(xì)胞無(wú)顯著毒副作用。而聯(lián)用PL對(duì)化合物具有抗腫瘤增敏作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種選擇性抗腫瘤姜黃素類似物的合成與應(yīng)用，該抗腫瘤姜黃素類似物對(duì)腫瘤細(xì)胞具有較好的抑制作用，同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞無(wú)顯著毒副作用。

一種姜黃素類似物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，所述的姜黃素類似物的結(jié)構(gòu)如下式所示：

所述的抗腫瘤藥物用于選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞而對(duì)正常細(xì)胞無(wú)毒性，具體合成方法見實(shí)施例1和實(shí)施例2。

作為優(yōu)選，所述的姜黃素類似物通過(guò)提高細(xì)胞ROS水平，激活氧化應(yīng)激而凋亡來(lái)選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。

作為優(yōu)選，所述的姜黃素類似物通過(guò)激活caspase-3、caspase-8和caspase-9來(lái)選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。

作為優(yōu)選，所述的腫瘤為淋巴瘤、乳腺癌或/和結(jié)腸癌。

優(yōu)選本發(fā)明的腫瘤不是所有腫瘤，而是特定的腫瘤，如通過(guò)特定機(jī)制而能夠誘導(dǎo)凋亡的腫瘤。如實(shí)施例3所述，優(yōu)選所述腫瘤細(xì)胞是化合物CAA和CAI能抑制增殖的細(xì)胞，包括人組織細(xì)胞淋巴瘤U937細(xì)胞、人血液腫瘤細(xì)胞(T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞E6-1、人乳腺癌細(xì)胞(三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231、MDA-MB-468)、人炎性乳腺癌SUM149細(xì)胞和人結(jié)腸癌細(xì)胞(HCT-116)。

機(jī)制研究結(jié)果表明(實(shí)施例4-6)，CAA和CAI的體外誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用是通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體氧化應(yīng)激信號(hào)通路所導(dǎo)致的。CAA和CAI可以誘導(dǎo)線粒體產(chǎn)生氧化應(yīng)激，從而激活Caspase-3/8/9，并顯著誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。重要的是CAA和CAI對(duì)正常非腫瘤細(xì)胞不具有顯著的毒性，即該化合物具有選擇性殺傷腫瘤的作用。作為優(yōu)選，所述的正常細(xì)胞選自人正常成纖維細(xì)胞NHF細(xì)胞、人外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞PBMCs細(xì)胞及人正常結(jié)腸粘膜細(xì)胞NCM 460細(xì)胞。