[發明專利]一種4?溴甲基異苯丙酸的合成方法

在審

• 申請號: 201710003601.1
• 申請日: 2017-01-04
• 公開（公告）號: CN106866404A
• 公開（公告）日: 2017-06-20
• 發明（設計）人: 高朋;張小亞;周磊;廖育能
• 申請（專利權）人: 昆山力田醫化科技有限公司
• 主分類號: C07C51/363
• 分類號: C07C51/363;C07C57/58
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司32243
• 代理人: 郭俊玲

技術領域

本發明涉及一種有機中間體的制備方法，具體為一種4-溴甲基異苯丙酸的合成方法。

背景技術

洛索洛芬鈉是一種重要是2-苯丙酸類非甾體消炎鎮痛藥，由日本三共公司開發上市。具有鎮痛作用強，消化副作用小的特點，已經在包括中國在內的許多國家和地區上市。且合成洛索洛芬鈉過程中都要用到其中一個重要的原料4-溴甲基異苯丙酸，目前市面上合成4-溴甲基異苯丙酸的成本高，具有污染性，因此本發明提供一種合成開發4-溴甲基異苯丙酸的一種新方法，具體是以苯乙酸為起始原料，經過甲基化反應、溴甲基化反應2步合成。此工藝具有原料廉價易得，操作簡單，環境污染小等特點，適合工業化生產。

發明內容

本發明要解決的技術問題是針對現有技術的不足，提出一種4-溴甲基異苯丙酸的合成方法。

本發明要解決的技術問題是通過以下技術方案實現的，一種4-溴甲基異苯丙酸的合成方法，所述合成方法包括以下步驟：

步驟一：反應瓶中投入苯乙酸0.5-1.5摩爾、碳酸鉀2.0-2.5摩爾，將苯乙酸和碳酸鉀攪拌升溫至50-60℃，在溫度為50-60℃時滴加碳酸二甲酯1.0-1.5摩爾，滴加時間控制在3-5小時，滴加完畢后，保溫50-60℃反應5-6小時，中控檢測：苯乙酸殘留≤1%合格；

步驟二：向步驟一得到的反應液中加入中加入水250-300g，保溫30-40℃攪拌1小時，靜置分層，分去下層水，再向反應瓶中加入水80-100g,攪拌30分鐘，靜置分層，分去下層水，有機相經過減壓蒸餾得到產品,純度≥98%，收率：93.3%；

步驟三：向步驟二得到的反應液中加入異苯丙酸0.5-1.0摩爾、多聚甲醛1.0-1.5摩爾,氫溴酸150-170g,攪拌升溫至55-65℃，保溫緩慢滴加濃硫酸250-280g,滴加時間控制在3-4小時，滴加完畢，保溫55-65℃攪拌4-5小時，中控檢測：異苯丙酸殘留≤1%合格；

步驟四：將步驟三得到的反應液降溫至20-30℃，保溫滴加水50-70g,滴加完畢后，一次性加入二氯甲烷300-500g,攪拌0.5小時，靜置分層，分去下層水，有機相加入5%的亞硫酸氫鈉水溶液100-150g,攪拌0.5小時，靜置分層，分去下層水，有機相減壓濃縮，回收二氯甲烷約200-300g,停止濃縮，冰水降溫至0-3℃并保溫析晶5小時，過濾，餅用少量的水洗滌，烘干即得4-溴甲基異苯丙酸,純度：≥99%，收率：86.4%。

本發明一種4-溴甲基異苯丙酸的合成方法中，進一步優選的技術方案特征是：

1、所述步驟一中的碳酸鉀還可以為碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機堿和有機堿。

2、所述步驟一中苯乙酸可以為鹵甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯。

3、所述步驟三中氫溴酸可以為多聚甲醛或其他甲醛溶液，以及催化劑路易斯酸氯化鋅、三氯化鋁、三氯化鐵、四氯化鈦，有機酸乙酸、丙酸，無機酸硫酸、磷酸。

與現有技術相比，本發明原料易得，成本低廉，原料價廉易得、毒性小，成本低、操作簡便、適于工業化，產生的三廢少，而且是廢物的綜合利用，符合國家產業政策。

附圖說明

圖1是本發明的合成流程圖。

具體實施方式

以下進一步描述本發明的具體技術方案，以便于本領域的技術人員進一步地理解本發明，而不構成其權力的限制。

實施例1、

異苯丙酸的合成

向反應瓶中投苯乙酸136g（1mol）和碳酸鉀304g（2.2mol）攪拌升溫至50-60℃，保溫滴加碳酸二甲酯99g(1.1mol)，滴加時間控制在3-5小時，滴加完畢后，保溫50-60℃反應5-6小時，中控檢測：苯乙酸殘留≤1%合格，向反應瓶中加入水300g，保溫30-40℃攪拌1小時，靜置分層，分去下層水，再向反應瓶中加入水100g,攪拌30分鐘，靜置分層，分去下層水。有機相經過減壓蒸餾得到產品140g,純度≥98%，收率：93.3%

4-溴甲基異苯丙酸