[發(fā)明專利]酰化的GLP-1衍生物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710003145.0
• 申請(qǐng)日: 2017-01-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107033234B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-06-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許錚;李響;李峰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京凱因科技股份有限公司;杭州先為達(dá)生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07K14/605
• 分類號(hào): C07K14/605;C07K1/02;C07K1/107;C07K1/30;A61K38/26;A61K47/68;A61P3/10;A61P3/04;A61P3/06;A61P1/16
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1.如下結(jié)構(gòu)式所示的肽綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中，

B為或其中m是0、1、2或3；n是1、2或3；p是1-8的任意整數(shù)；

A是含HOOC(CH₂)_qCO-的酰基，其中q是4-38的整數(shù)。

2.權(quán)利要求1所述的肽綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，

所述B的結(jié)構(gòu)為

其中m是1，n是1；

A選自HOOC(CH₂)₁₄CO-、HOOC(CH₂)₁₅CO-、HOOC(CH₂)₁₆CO-、HOOC(CH₂)₁₇CO-、HOOC(CH₂)₁₈CO-、HOOC(CH₂)₁₉CO-、HOOC(CH₂)₂₀CO-、HOOC(CH₂)₂₁CO-和HOOC(CH₂)₂₂CO-。

3.權(quán)利要求2所述的肽綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，A為HOOC(CH₂)₁₇CO-。

4.制備權(quán)利要求1-3之一所述的肽綴合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其包括：

(1)提供Val⁸-Glu²²-Arg³⁴-GLP-1(7-37)溶液，調(diào)整pH；

(2)向步驟(1)獲得的溶液中加入三乙胺；

(3)將如下結(jié)構(gòu)的脂肪酸溶于乙腈中；

其中m＝1～3，n＝1-3；

(4)將步驟(2)獲得的Val⁸-Glu²²-Arg³⁴-GLP-1(7-37)溶液與步驟(3)獲得的脂肪酸溶液混合，靜置；

(5)調(diào)節(jié)pH終止反應(yīng)，酸沉，離心，得沉淀；

(6)向步驟(5)獲得的沉淀中加水溶解，并加入氫氧化鈉，震蕩使沉淀溶解，脫保護(hù)，調(diào)節(jié)pH終止反應(yīng)；

(7)分離純化。

5.權(quán)利要求4所述的方法，其包括：

(1)提供濃度為4～6mg/ml的Val⁸-Glu²²-Arg³⁴-GLP-1(7-37)溶液，調(diào)整pH至9-12；

(2)向步驟(1)獲得的溶液中加入0.1-0.5％V/V的三乙胺；

(3)稱取不低于Val⁸-Glu²²-Arg³⁴-GLP-1(7-37)2倍量摩爾比的如下結(jié)構(gòu)的脂肪酸，溶于乙腈中；

其中m＝1～3，n＝1-3；

(4)將步驟(2)獲得的Val⁸-Glu²²-Arg³⁴-GLP-1(7-37)溶液與步驟(3)獲得的脂肪酸溶液混合，于4℃靜置一小時(shí)；

(5)加水稀釋，調(diào)節(jié)pH至4.8終止反應(yīng)，放于4℃靜置酸沉，酸沉后4℃離心，得沉淀；

(6)向步驟(5)獲得的沉淀中加水溶解，并加入1M氫氧化鈉至終濃度100mM NaOH，震蕩使沉淀溶解，置于室溫靜置脫保護(hù)，反應(yīng)液調(diào)節(jié)pH至8.0-8.5終止反應(yīng)；

(7)分離純化。

6.權(quán)利要求5所述的方法，其中步驟(3)中，稱取不低于Val⁸-Glu²²-Arg³⁴-GLP-1(7-37)3倍量摩爾比的如下結(jié)構(gòu)的脂肪酸，溶于乙腈中；

其中m＝1～3，n＝1-3。

7.權(quán)利要求4-6之一所述的方法，其中m＝1，n＝1。