[發(fā)明專利]抑制腫瘤血管生成的含VEGF深度阻斷劑的癌癥治療組合物及其制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201680087472.2 | 申請日： | 2016-07-05 |
| 公開（公告）號： | CN109476719A | 公開（公告）日： | 2019-03-15 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 金浩彥;李賢珠 | 申請（專利權(quán)）人： | 伊班綽斯有限責(zé)任公司 |
| 主分類號： | C07K14/705 | 分類號： | C07K14/705;C07K14/71;A61K38/17;C12P21/00 |
| 代理公司： | 北京派特恩知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11270 | 代理人： | 王子曄;姚開麗 |
| 地址： | 韓國大*** | 國省代碼： | 韓國;KR |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 癌癥治療組合物 血管生成抑制劑 融合蛋白 制備 血管內(nèi)皮生長因子受體 血管內(nèi)皮生長因子 抑制腫瘤血管生成 細(xì)胞膜 神經(jīng)纖毛蛋白 新型融合蛋白 抑制血管生成 結(jié)合結(jié)構(gòu)域 癌癥細(xì)胞 抗癌效果 結(jié)構(gòu)域 抗癌劑 阻斷劑 增殖 癌癥 生長 展示 | ||
本發(fā)明涉及一種用于抑制血管生成的癌癥治療組合物，及其制備方法。根據(jù)本發(fā)明的血管生成抑制劑是一種含融合蛋白的癌癥治療組合物，所述融合蛋白包含血管內(nèi)皮生長因子受體1(VEGFR1)的血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合結(jié)構(gòu)域和神經(jīng)纖毛蛋白1(NRP1)的b1結(jié)構(gòu)域。所述新型融合蛋白是用于阻斷VEGF與細(xì)胞膜上其受體的結(jié)合的血管生成抑制劑，并具有抑制癌癥細(xì)胞增殖以及癌癥的生長和轉(zhuǎn)移的效果。另外，所述融合蛋白可以用作抗癌劑，并在相比于傳統(tǒng)血管生成抑制劑的更低的劑量下展示出有效的抗癌效果。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及抑制癌癥生長和轉(zhuǎn)移的新型血管生成抑制融合蛋白及其制備方法。
背景技術(shù)
血管生成是器官正常生長和修復(fù)的必要過程，也是一個高度精細(xì)調(diào)節(jié)的過程。這些過程的調(diào)節(jié)失衡導(dǎo)致炎癥、心血管疾病、免疫疾病或惡性疾病。血管內(nèi)皮生長因子A(VEGFA)是血管生成的主要誘導(dǎo)物，并且已知其參與癌癥生長和進(jìn)展。VEGFA基因包含8個外顯子并產(chǎn)生至少6種主要的VEGFA同型，VEGFA-121、VEGFA-145、VEGFA-165、VEGFA-183、VEGFA-189和VEGFA-206。其中，三種主要的同源蛋白質(zhì)VEGFA-121、VEGFA-165和VEGFA-189在細(xì)胞中分泌，而它們的特征、生物利用度和分布彼此不同。然而，認(rèn)為它們的血管生成功能通常受VEGF165調(diào)節(jié)。
VEGFA與兩種酪氨酸激酶受體(VEGF受體(VEGFR)1和VEGFR2)結(jié)合，不僅參與新血管形成的發(fā)展，而且還可以防止細(xì)胞凋亡從而實現(xiàn)血管的維持。血管生成信號傳導(dǎo)由VEGFA與VEGFR2(KDR)和共同受體(神經(jīng)纖毛蛋白-1(NRP1))的結(jié)合介導(dǎo)。雖然VEGFR2是參與血管生成(angiogenesis)和血管形成(vasculogenesis)的主要受體，但VEGFR1對VEGFA的結(jié)合親和力比VEGFR2高得多。
VEGFA表達(dá)水平通過諸如傷口愈合和缺氧條件的生理必需條件而增加，并且在諸如增殖性視網(wǎng)膜病、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和癌癥的病理狀態(tài)中也增加。此外，VEGFA是腫瘤血管發(fā)生的重要介導(dǎo)物，因為它從外周血管誘導(dǎo)新血管生長，使癌細(xì)胞可以獲得氧氣和營養(yǎng)，并促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移。
已經(jīng)開發(fā)了許多抗VEGF藥物(諸如抗體制劑、適體和酪氨酸磷酸化抑制劑)。最近，(VEGF-trap)一種對VEGFA具有高親和力的融合蛋白的阿柏西普，已被強調(diào)為下一代藥物。該藥物由對VEGFR1和VEGFR2的結(jié)合位點組成。
作為相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)，題為“用于抑制血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖的融合蛋白及包含其的組合物”的韓國專利公開No.1397088公開了包含血管生成抑制劑和癌癥特異性抗體的融合蛋白，其對胃癌或乳腺癌具有治療效果。
在相關(guān)文獻(xiàn)中，再生元公司和拜耳醫(yī)療保健公司報告了VEGF Trap-Eye(阿柏西普；商品名，)用于黃斑變性的III期臨床試驗結(jié)果，該結(jié)果表明與蘭尼單抗相比，它可以通過較低劑量達(dá)到治療效果。
Finely et al.開發(fā)了一種用于研究癌癥特征(包括癌癥生長速率和VEGF分泌)的移植有人癌細(xì)胞的小鼠模型，以使用VEGF-trap來預(yù)測VEGF分泌率，這表明它可以在臨床前階段用作活體癌癥模型。
本發(fā)明人制備了血管生成抑制劑(VEGF深度阻斷劑(
發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題
本發(fā)明的一個目的是提供抑制癌癥生長和轉(zhuǎn)移的新型血管生成抑制融合蛋白及其制備方法。
本發(fā)明的一個目的是提供一種重組DNA，其編碼抑制癌癥生長和轉(zhuǎn)移的新型血管生成抑制融合蛋白。
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