[發明專利]鵝膏毒素的衍生物及其與細胞結合分子的偶聯

有效

• 申請號: 201680084667.1
• 申請日: 2016-04-20
• 公開（公告）號: CN109689107B
• 公開（公告）日: 2022-08-16
• 發明（設計）人: 趙珞博永新;楊慶良;黃圓圓;蓋順;葉杭波;楊成玉;郭輝輝;周曉邁;謝洪生;童茜茜;曹敏君;趙林堯;賈軍祥;李雯君;卓曉韜;林晨;徐怡芳;郭芝香
• 申請（專利權）人: 杭州多禧生物科技有限公司
• 主分類號: A61K47/50
• 分類號: A61K47/50;C07K7/64;A61P35/00
• 代理公司: 上海巔石知識產權代理事務所(普通合伙) 31309
• 代理人: 游琦;張琤

1.式(I)的化合物

或其藥學上可接受的鹽，

其中，

代表連接芳香環的任何碳位置的單鍵；

表示任選的單鍵或缺省鍵；

R₁和R₂獨立選擇于H，OH，CH₂OH，CH(OH)CH₂OH，CH(CH₃)CH₂OH，CH(OH)CH₃，C₁-C₈烷基，–OR₁₂，C₂-C₈烯基，炔基，雜烷基，–OCOR₁₂，–OC(＝O)OR₁₂，–OC(＝O)NHR₁₂，C₃-C₈芳基，環烷基，雜環烷基，雜芳烷基和烷基羰基；

R₃和R₄獨立選擇于H，OH，–OR₁₂，–OCOR₁₂，–OCOCH₃，–OCOOR₁₂，–OC(＝O)NHR₁₂，-OP(O)(OR₁₂)(OR₁₂’)，-OP(O)(NHR₁₂)(NHR₁₂’)，O-SO₃^-，和O-糖苷；

R₅選自H，OH，NH₂，NHOH，NHNH₂，–OR₁₂，–NHR₁₂，NHNHR₁₂，–NR₁₂R₁₂’，和N(H)(R₁₂)R₁₃CO(Aa)_p，其中Aa為氨基酸或多肽，p代表0-6；

R₆選自H，OH，CH₂OH，CH(OH)CH₂OH，CH(CH₂OH)₂，CH(CH₃)OH，CH₂CH₂OH，PrOH，BuOH，C₁～C₈烷基，–OR₁₂，C₂～C₈鏈烯基，炔基，雜烷基，–OCOR₁₂，C₃～C₈芳基，雜環和碳環；

R₇，R₈和R₉獨立選擇于H，OH，CH₃，CH(CH₃)₂，CH(CH₃)CH₂CH₃，CH₂OH，CH(OH)CH₂OH，CH₂CH(OH)CH₂OH，CH(CH₂OH)₂，CH₂C(OH)(CH₂OH)₂，CH₂C(OH)(CH₃)(CH₂OH)，CH₂C(OH)(CH(CH₃)₂)(CH₂OH)，CH₂CH₂OH，PrOH，BuOH，CH₂COOH，CH₂CH₂COOH，CH(OH)COOH，CH₂CONH₂，CH₂CH₂CONH₂，CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂，CH₂CH₂CH₂NHC(＝NH)NH₂，C₁～C₈烷基，CH₂Ar，CH₂SH，CH₂SR₁₂，CH₂SSR₁₂，CH₂SSAr，CH₂CH₂SCH₃，–OR₁₂，C₂～C₈烯基，炔基，雜烷基，–OCOR₁₂，C₃～C₈芳基，雜環和碳環；

R₁₀選自H，NH₂，OH，SH，NO₂，鹵素，-NHOH，-N₃；-CN；C₁～C₈烷基，C₂～C₈烯基，炔基，雜烷基；C₃～C₈芳基，雜環或碳環；-OR₁₂，-OCOR₁₂，-OCOCH₃，-OC(O)OR₁₂，-OC(O)CH(R₁₂)NHAa，-NR₁₂R₁₂’，-NR₁₂COR₁₂’，-NR₁₂NR₁₂’NR₁₂”，-OCONR₁₂R₁₂’；-NR₁₂(C＝NH)NR₁₂’R₁₂”；-NR₁₂CO(Aa)_p；-N(R₁₂)CONR₁₂’R₁₂”；-OCSNHR₁₂；-SH；-SR₁₂；-S(O)R₁₂；-S(O₂)R₁₂；-SO₃，HSO₃，HSO₂或HSO₃-，SO₃^2-或-HSO₂-的鹽；-OSO₃-；-N(R₁₂)SOOR₁₂’；H₂S₂O₅或S₂O₅^2-的鹽；PO₃SH₃，PO₂S₂H₂，POS₃H₂，PS₄H₂或PO₃S^3-，PO₂S₂^3-，POS₃^3-，PS₄^3-的鹽；-(R₁₂O)₂POSR₁₂’；HS₂O₃或S₂O₃^2-的鹽；HS₂O₄或S₂O₄^2-的鹽，(P(＝S)(OR₁₂)(S)(OH))或其與陽離子形成的鹽；-N(R₁₂)OR₁₂’；R₁₂C(＝O)NOH或其與陽離子形成的鹽；HOCH₂SO₂-或其鹽；-N(R₁₂)COR₁₂’；R₁₂R₁₂’R₁₂”NPO₃H；或ArAr’Ar”NPO₃H；OP(O)(OM₁)(OM₂)，OCH₂OP(O)(OM₁)(OM₂)，OSO₃M₁；O-糖苷，NH-糖苷，S-糖苷和CH₂-糖苷；M₁和M₂獨立地為H，Na，K，Ca，Mg，NH₄，或NR₁’R₂’R₃’；R₁’，R₂’和R₃’獨立地為H，C₁～C₈烷基；Ar，Ar’，Ar”是C₃-C₈芳基或雜芳基；Aa是氨基酸或多肽，p代表0-6；

R₁₁是H，C₁～C₈烷基；C₂～C₈鏈烯基，炔基，雜烷基；C₃～C₈芳基或雜芳基；

R₁₂，R₁₂’和R₁₂”獨立地選自H，C₁～C₈烷基；C₂～C₈鏈烯基，炔基，雜烷基；C₃～C₈芳基，雜芳基，雜環和碳環；

X是S，O，NH，SO，SO₂或CH₂；

m是0或1；n是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20；

L的結構式包括：-Ww-(Aa)r-Tt-；或-Ww-(Aa)r-Tt-Q；或-Q-Ww-(Aa)r-Tt-；其中W是延伸單元；w是0或1；Aa是包含獨立氨基酸的氨基酸單元；r是范圍從0到100的整數；延伸物單元W含有自我犧牲型或非自我犧牲型組分，肽基單元，腙鍵，二硫化物，酯，肟，酰胺或硫醚鍵；其中T是具有1至10個碳原子的直鏈，支鏈或環狀烷基，烯基，炔基或芳基，或T是聚乙二醇間隔基；t是0或1～100；或T在酰胺鍵水解時進行環化，所述酰胺包括取代和未取代的4-氨基丁酸酰胺，適當取代的雙環[2.2.1]和雙環[2.2.2]環體系和2-氨基苯基丙酸酰胺；

其中所述自我犧牲型組分選自以下結構：

*原子是附加的間隔子或可釋放的連接體單元或細胞毒性劑和/或細胞結合劑的連接點，X¹，Y¹，Z²和Z³獨立地為NH，O或S；Z¹獨立地為H，NH，O或S；v是0或1；Q¹獨立地為H，OH，C₁～C₆烷基，(OCH₂CH₂)_n，F，Cl，Br，I，OR₁₂，SR₁₂，NR₁₂R₁₂’，N＝NR₁₂，N＝R₁₂，NR₁₂R₁₂’，NO₂，SOR₁₂R₁₂’，SO₂R₁₂，SO₃R₁₂，OSO₃R₁₂，PR₁₂R₁₂’，POR₁₂R₁₂’，PO₂R₁₂R₁₂’，OPO(OR₁₂)(OR₁₂’)，或OCH₂PO(OR₁₂)(OR₁₂’)，其中R₁₂和R₁₂’獨立地選自H，C₁～C₈烷基；C₂～C₈鏈烯基，炔基，雜烷基；C₃～C₈芳基，雜環，碳環，環烷基，雜環烷基，雜芳烷基，烷基羰基；和藥用陽離子鹽；

所述非自我犧牲型組分選自以下結構：

*(CH2CH2O)r*，

其中*原子是附加間隔子或可釋放連接體，細胞毒性劑和/或結合分子的附著點；X¹，Y¹，Q¹，R₁₂，R₁₂’如上定義；r是0～100；p和q獨立地選自0，1，2，3，4，5或6；

其中Q是細胞結合劑，或能夠與細胞結合劑連接的官能團，或能夠與連接劑連接在細胞結合劑上的官能團，其中所述官能團選自巰基，胺，肼，烷氧基氨基，二硫化物取代基，馬來酰亞胺基，鹵代乙酰基，羧酸，N-羥基琥珀酰亞胺酯，酮，酯，醛，炔基，鏈烯基或被保護的硫醇或二硫化物基團，SAc，SSR₁或SSAr；其中Ar是芳族基團或雜芳族基團。