[發明專利]降低TAU表達的組合物和方法

有效

• 申請號: 201680082326.0
• 申請日: 2016-12-19
• 公開（公告）號: CN109072237B
• 公開（公告）日: 2022-12-16
• 發明（設計）人: M·珀利多洛歐芬杰姆;J·威勒
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 楊昀;余穎

1.一種寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的核堿基序列為：

GGTTGACATC GTCTGCCTGT，

其中任何所述核堿基序列中的C為胞嘧啶或5-甲基胞嘧啶，且其中所述寡核苷酸的至少一個核苷酸具有2'-修飾。

2.如權利要求1所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的核苷間鍵是磷酸二酯鍵或硫代磷酸鍵。

3.如權利要求2的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的核苷間鍵是硫代磷酸鍵。

4.權利要求1-3中任一項的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含至少五個連續的2'-脫氧核苷。

5.如權利要求1-3中任一項的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含至少七個連續的2'-脫氧核苷。

6.如權利要求1-3中任一項的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含十個連續的2'-脫氧核苷。

7.如權利要求1-3中任一項的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸通過激活RNA酶H來降低TaumRNA或蛋白表達。

8.如權利要求1-3中任一項的寡核苷酸，其中所述核堿基序列中的每個C是5-甲基胞嘧啶。

9.如權利要求1-3中任一項的寡核苷酸，其中2'-修飾選自下組2'-氟代，2'-脫氧-2'-氟代，2'-O-甲基，2'-O-甲氧基乙基(2'-O-MOE)，2'-O-氨基丙基(2'-O-AP)，2'-O-二甲基氨基乙基(2'-O-DMAOE)，2'-O-二甲基氨基丙基(2'-O-DMAP)，2'-O-二甲基氨基乙氧基乙基(2'-O-DMAEOE)和2'-O-N-甲基乙酰氨基(2'-O-NMA)。

10.如權利要求1-3中任一項的寡核苷酸，其中2'-修飾是2'-O-甲氧基乙基(2'-O-MOE)。

11.如權利要求1-3中任一項的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸在體外或體內能夠使TaumRNA或蛋白表達降低至少30%。

12.如權利要求1-3中任一項所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的核堿基序列為：G*G*T*T*G*ACATCGTCTGC*C*T*G*T* (SEQ ID NO: 208)，

其中帶*的核苷酸具有2'-O-MOE修飾，不帶*的核苷酸為2'-脫氧核苷，且^mC表示5-甲基胞嘧啶。

13.如權利要求1-3中任一項所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的核堿基序列為：G*G*T*T*G*A^mCAT^mCGT^mCTG^mC*^mC*T*G*T* (SEQ ID NO: 285)，

其中帶*的核苷酸具有2'-O-MOE修飾，不帶*的核苷酸為2'-脫氧核苷，且^mC表示5-甲基胞嘧啶。

14.一種包含核堿基序列的寡核苷酸，所述核堿基序列選自下組：

G*G*T*T*G*ACATCGTCTGC*C*T*G*T* (SEQ ID NO: 208)；和

G*G*T*T*G*A^mCAT^mCGT^mCTG^mC*^mC*T*G*T* (SEQ ID NO: 285)，

其中帶*的核苷酸具有2'-O-MOE修飾，不帶*的核苷酸為2'-脫氧核苷，且^mC表示5-甲基胞嘧啶。