[發明專利]用于膀胱癌的新輔助療法

在審

• 申請號: 201680079674.2
• 申請日: 2016-12-19
• 公開（公告）號: CN108601836A
• 公開（公告）日: 2018-09-28
• 發明（設計）人: K·赫斯特達爾
• 申請（專利權）人: 光治療ASA公司
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京邦信陽專利商標代理有限公司 11012
• 代理人: 黃澤雄;鄭世奇

本發明涉及用于排期進行膀胱切除術的膀胱癌患者中膀胱癌的新輔助療法以及實施這種新輔助療法的方法。具體地，本發明涉及包括5?ALA己酯(HAL)或其藥學上可接受的鹽的組合物，用于排期進行膀胱切除術的膀胱癌患者的膀胱癌的新輔助療法，該療法包括將所述組合物滴注入所述患者的膀胱中并使所述膀胱內部暴露于光。

本發明涉及用于排期進行膀胱切除術的膀胱癌患者中膀胱癌的新輔助療法以及實施這種新輔助療法的方法。

膀胱癌是全球第九大常見癌癥診斷，每年新增病例超過33萬例，并且每年死亡超過13萬。在任何時候，有270萬人有泌尿膀胱癌病史。

膀胱癌的診斷最終取決于膀胱的膀胱鏡檢查(膀胱鏡檢查)和切除組織的組織學評估。一般來說，膀胱鏡檢查最初在診室進行，使用靈活的儀器。在膀胱癌的初始診斷時，70％的病例被診斷為非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)，并且大約30％被診斷為肌層浸潤性膀胱癌(MIBC)。

如果在膀胱鏡檢查中已經檢測到膀胱腫瘤，患者將接受經尿道切除術(TUR)，即通過尿道使膀胱可視化并切除腫瘤和病灶的程序。在NMIBC的情況下，這種切除將完全除去腫瘤，而在MIBC的情況下，這種切除是姑息性的。除了腫瘤切除之外，還進行TUR，以便病理學家能夠對切除的腫瘤/腫瘤活檢進行正確的組織學診斷。

對于MIBC患者，標準治療是根治性膀胱切除術，即切除膀胱和鄰近器官，即男性的前列腺和精囊，以及女性的子宮和附件。它還包括局部淋巴結的切割。對于演進風險高的NMIBC患者，即多發性復發性高級別腫瘤，高級別T1腫瘤或高級別腫瘤并發原位癌(CIS)的患者，也主張膀胱切除術。此外，對于接受卡介苗(BCG)免疫療法但此治療已經失敗的NMIBC患者，主張膀胱切除術。

盡管作為MIBC治療的黃金標準，并且在某些類型的NMIBC患者中主張，但根治性膀胱切除術僅在約50％的患者中提供5年生存。為了改善這些不令人滿意的結果，自20世紀80年代以來，一直在探索新輔助療法的使用，即主要治療膀胱切除術以前/之前的療法。

新輔助放射療法已經使用，但這樣的放射療法后腫瘤的分級降低大約需要4-6周。而且，局部晚期膀胱癌患者中超過90天的程序延遲已經顯示導致膀胱外疾病的顯著增加(81對52％)。根據歐洲現行的關于MIBC的指南，并不推薦新輔助放射療法，因為沒有數據支持可手術的MIBC的新輔助放射療法增加生存率。

新輔助化學療法有許多優點，包括在微轉移疾病的負擔預期較低時，在最早的時間點進行化學療法；膀胱切除術前化學療法的耐受性預期比膀胱切除術后的更好；以及假設微轉移疾病患者可能對新輔助療法有反應，并因此顯示主要由陰性淋巴結狀態和陰性程序切緣決定的良好病理狀態。新輔助含順鉑化學療法已顯示出顯著改善了生存率(5年生存率絕對的提高5％)。然而，如上所述，對于化療不敏感的患者，延遲性膀胱切除術可能會影響結果，一般來說，術前貧血和神經病變在膀胱切除術前接受新輔助化學療法的患者中更常見。目前歐洲關于MIBC的指南指出“....新輔助化學療法在患者選擇、程序技術的當前發展和當前的化學療法組合方面有其局限性。”因此，排期進行膀胱切除術的膀胱癌患者的新輔助療法還有改進的空間。

因此，我們建議排期進行膀胱切除術的膀胱癌患者接受新輔助療法，包括向所述患者的膀胱中滴注入包括5-ALA己酯(HAL)或其藥學上可接受的鹽的組合物，并將所述膀胱內部暴露于光。

在膀胱癌治療中，將包括HAL或其藥學上可接受的鹽的組合物滴注入患者膀胱中并使所述膀胱內部暴露于藍光可用于改善膀胱鏡檢查和/或TUR期間膀胱癌的可視化。作為標準程序，使用白光進行膀胱鏡檢查和TUR。然而，由于白光的使用可導致錯過存在但不可見的病灶，因此光動力診斷(PDD)經常用于這種程序。PDD涉及將光敏劑或其前體(即“光敏化劑”)給藥至目標區域。光敏劑或其前體被吸收到細胞中，其中光敏劑的前體被轉化成活性光敏劑。當目標區域暴露于合適波長的光時，光敏劑被激發，并且當弛豫到其基態時，熒光發生。