[發明專利]穩定適口的維生素C和鋅含片組合物

在審

• 申請號: 201680079076.5
• 申請日: 2016-01-15
• 公開（公告）號: CN108495621A
• 公開（公告）日: 2018-09-04
• 發明（設計）人: 溫德爾·G·門多撒;麗塔·約瑟菲娜·M·桑托斯;肯尼·U·迪伊
• 申請（專利權）人: 諾維克斯科技私人有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K47/26;A61K31/375;A61K33/30
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 袁立美

本發明涉及包含維生素C和鋅的適口的含片，其中維生素C以高濃度存在，并且不易氧化和形成二氧化碳。

發明領域

本發明涉及包含維生素C和鋅的適口的含片，其中維生素C以高濃度存在，并且不易氧化和形成二氧化碳。

背景技術

鋅是最重要的礦質營養素之一。全球三分之一的人口被認為缺鋅。缺鋅與免疫功能受損有關。

維生素C是最廣泛使用的免疫維生素。維生素C和鋅結合形成一種制劑，以使其免疫功效互補。然而，將維生素C和鋅結合是困難的，因為維生素C特別容易氧化，并且多價金屬如鋅增強了這種氧化。水分促進了這種氧化，導致斑點、發黑和二氧化碳的形成。

斑點/發黑是維生素C固體劑型的已知問題，但同樣重要但不太受重視的問題是二氧化碳的形成，其導致普通單劑量包裝如泡罩和鋁箔膨脹。在多個單元包裝在瓶子中的情況下，氣體壓力最終破壞保護襯里的密封，使來自外界的水分能夠進入瓶子，從而導致更多的降解。

維生素C和鋅的固體劑型包括膠囊、包衣片、泡騰片和含片。由于泡騰片的鈉含量較高，所以含片更適合吞咽困難的兒童和老年人服用。然而，維生素C和鋅含片很難做到適口。此外，由于含片不能被包衣，所以它們必須非常穩定，因為任何輕微的斑點/發黑是很明顯的，使消費者無法接受。通過包衣來隱藏吞咽片劑的斑點/發黑相對容易，但是對于含片來說卻是非常困難的，因為斑點/發黑即使對于有色片劑也是顯而易見的。

含片可指模壓含片，其為硬糖，或指壓縮含片，其基本上以與壓縮藥物片劑相同的方式生產。模壓含片更難制造，需要高達100℃以上的高制造溫度，這可能導致維生素C的顯著降解。因此，本發明限于壓縮含片，我們將在下文中稱為含片，其包括口分散片劑和咀嚼片劑。

維生素C和鋅在穩定片劑中結合的困難在現有技術中是已知的。辛格拉和納格拉斯(《藥物開發與工業藥學》第14卷，第10期，第1471-1479頁，1988年)示出了顯著的鋅催化的維生素C氧化。作者表示，通過用乙基纖維素微膠囊化(凝聚相分離)維生素C，或者通過熔融造粒將維生素C包埋在硬脂酸或聚乙二醇基質中，可以減少/消除由于鋅引起的這種降解。熔融造粒或微膠囊化可導致溶解失敗，并且通常是復雜且昂貴的制造工藝，更適合于穩定昂貴的活性成分。

US 2014/0220151A1公開了維生素C與至少一種多價金屬如鋅的穩定制劑，其中片劑基本上不含流動結合水。流動結合水是指水合水，“基本上不含”的意思是小于組合物的0.3％w/w。US 2014/0220151A1應用于善存多維元素片(紐約州輝瑞/惠氏)。善存是一種包衣片劑，包含60mg維生素C、15mg鋅、其他維生素和多價金屬，其中維生素C小于片劑重量的5％。善存片使用氧化鋅作為鋅源。氧化鋅不易被吸收，但根據US 2014/0220151A1推斷，使用氧化鋅的主要原因是為了減少流動結合水。除氧化鋅之外的大多數鋅鹽都是吸濕的，在市場上以其穩定水合物的形式售賣。

上述現有技術參考文獻顯示，在鋅的存在下穩定維生素C是多么困難。這些參考文獻是關于可以包衣的吞咽片劑，所以適口性不是問題。在含片中，不僅產品必須非常穩定，因為不能利用包衣來掩蓋斑點/發黑，而且片劑也必須適口。

根據US 6,316,008B1的教導，當維生素C與鋅在含片中結合時，鋅的臭味可持續24小時以上，通常比單獨使用鋅強幾個數量級。US 6,316,008B1公開了通過將鋅與單羧酸氨基酸組合可以改善適口性，其中維生素C是抗壞血酸鎂或抗壞血酸酯。US 6,316,008B1的實施例是模壓含片，其中維生素C和鋅在104℃加入熔化的硬糖基質中。US 6,316,008B1沒有公開生產過程中有多少維生素C被降解，也沒有公開這種殘留維生素C隨時間的穩定性。

市售維生素C和鋅含片通常是大片劑，其中片劑重量為1.5g至4g。這些片劑之所以大是因為添加了大量單糖甜味劑葡萄糖和果糖以及調味劑來稀釋維生素C和鋅，以改善適口性。如果不小心吞下這些大片劑，會有窒息的危險。