[發(fā)明專利]T細胞受體及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680079010.6
• 申請日: 2016-11-15
• 公開（公告）號: CN108602875B
• 公開（公告）日: 2022-08-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 史蒂文·P·李
• 申請（專利權(quán)）人: 癌癥研究科技有限公司
• 主分類號: C07K14/725
• 分類號: C07K14/725;A61K38/17
• 代理公司: 北京安信方達知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 李敏春;鄭霞

本發(fā)明涉及一種T細胞受體及其用途，包括治療EBV+腫瘤，所述T細胞受體包含：a)α鏈，所述α鏈包含如SEQ ID No.1所示的氨基酸序列或其功能等同物；和/或b)β鏈，所述β鏈包含如SEQ ID No.2所示的氨基酸序列或其功能等同物。

本發(fā)明涉及編碼T細胞受體(TCR)的多肽和多核苷酸及其在治療Epstein-Barr病毒陽性(EBV+)腫瘤例如鼻咽癌、NKT細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、移植后淋巴增生性疾病、彌漫性大B細胞淋巴瘤和一些胃癌中的用途。

背景

鼻咽癌(NPC)在整個東南亞地區(qū)特別是在中國南部尤其常見，在那里它是男性中第三大常見癌癥，年發(fā)病率高達28例/100,000名男性(1)。早期疾病對放療(+/-化療)響應(yīng)良好，但對2687例在香港接受治療的患者進行的研究表明，超過一半的患有晚期疾病(III-IV期)的這些患者具有僅72％的5年的疾病特異性存活率(2)。存活者也處于治療相關(guān)毒性，包括繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險中(3)。因此，對開發(fā)針對這種癌癥的改進療法存在明確需求。

Epstein-Barr病毒(EBV)在患有未分化的NPC患者的惡性細胞中被始終如一地檢測到，并且與該腫瘤和其他人類腫瘤的發(fā)病機制密切相關(guān)(4)。盡管EBV具有致癌潛力，但EBV在人群中無處不在，并且它通常作為在病毒特異性T細胞的控制下的無癥狀的終生感染持續(xù)存在(4)。因此，該病毒在NPC中的存在提高了基于T細胞的療法用于該疾病的可能性。

基于輸注腫瘤特異性T細胞的治療已在一些癌癥中產(chǎn)生了令人印象深刻的臨床響應(yīng)。事實上，一些最早的支持該方法的數(shù)據(jù)來自靶向EBV+淋巴瘤的試驗。輸注EBV特異性多克隆T細胞系作為用于發(fā)生在移植受體中的罕見EBV+淋巴瘤的治療性和預(yù)防性處理高度有效(5)。然而，為了將該處理擴展到更常見的EBV+腫瘤諸如NPC，必須解決兩個問題。首先，最初用于治療EBV+淋巴瘤的多克隆T細胞系使用自體EBV轉(zhuǎn)化的類淋巴母細胞系(LCL)在體外再活化。在LCL(和大多數(shù)移植后EBV+淋巴瘤)內(nèi)，該病毒表達至少六種核抗原EBNA-1、EBNA-2、EBNA-3A、EBNA-3B、EBNA-3C、EBNA-LP和兩種潛伏膜蛋白LMP1和LMP2。其中，EBNA3家族的成員是CD8+T細胞的免疫顯性抗原。然而，在NPC中，EBV蛋白表達限于EBNA1、LMP1(可變)和LMP2。盡管如此，通過輸注LCL再活化的T細胞系來治療NPC的嘗試已在少數(shù)患者中產(chǎn)生客觀響應(yīng)(6-9)。低頻率的LMP2特異性T細胞在一些輸注的細胞制品中是可檢測的，并且這些可具有介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)，但是由于大多數(shù)病毒特異性T細胞靶向的EBV基因在腫瘤中未表達，所以該程序明顯不是最佳的(7、9)。其次，通過LCL再活化產(chǎn)生T細胞需要超過2個月的體外培養(yǎng)，包括建立LCL以及隨后選擇性擴增EBV特異性效應(yīng)細胞所需的時間。這是勞動密集型的，并且并不總是產(chǎn)生可檢測的NPC相關(guān)EBV抗原特異性的T細胞應(yīng)答(7-9)。最近，使用重組病毒載體或肽嘗試了靶向NPC相關(guān)EBV抗原的T細胞的選擇性再活化(10-12)，但是這又需要數(shù)周的體外培養(yǎng)和/或經(jīng)常導(dǎo)致具有非常低頻率的腫瘤特異性T細胞的產(chǎn)物。

因此，需要更快和更容易的方法來提供用于治療或改善EBV+腫瘤，特別是表達LMP2并且是HLA A*1101的那些EBV+腫瘤的藥物。合適地，EBV+腫瘤可包括鼻咽癌、NKT細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、移植后淋巴增生性疾病、彌漫性大B細胞淋巴瘤和一些胃癌。優(yōu)選地，NPC。

本公開內(nèi)容的簡述

在一個方面中，本發(fā)明提供了一種T細胞受體，包含：

a.α鏈，所述α鏈包含如SEQ ID No.1所示的氨基酸序列或其功能等同物；和/或

b.β鏈，所述β鏈包含如SEQ ID No.2所示的氨基酸序列或其功能等同物。

合適地，T細胞受體的α鏈和β鏈可通過接頭例如豬(porcine)接頭連接。

合適地，T細胞受體可包含如SEQ ID No.3所示的氨基酸序列或其功能等同物。