[發明專利]ROR-γ的調節劑

有效

• 申請號: 201680078466.0
• 申請日: 2016-11-17
• 公開（公告）號: CN108463458B
• 公開（公告）日: 2022-02-01
• 發明（設計）人: 大衛·A·克萊蒙;勞倫斯·韋恩·迪拉德;范怡;賈蘭齊;蘇雷什·B·辛格;科林·M·泰斯;徐振榮;苑晶;莊凌航
• 申請（專利權）人: 生命醫藥有限責任公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D217/04;C07D217/16;C07D217/24;C07D231/56;C07D401/04;C07D401/06;C07D401/12;C07D405/12;C07D239/88;C07D471/04;C07D495/04
• 代理公司: 北京柏杉松知識產權代理事務所(普通合伙) 11413
• 代理人: 王春偉;劉繼富

1.一種具有式IIIa或IVa的化合物：

或其藥學上可接受的鹽，其中

每個p獨立地為0或1；

L²是鍵或CH₂；

Cy¹是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基各自被-SO₂-(C₁-C₃)烷基取代；

Cy²是苯基、嘧啶基、環己基、吡啶基、吡嗪基或哌啶基，其中所述苯基、嘧啶基、環己基、吡啶基、吡嗪基或哌啶基各自任選地被1至3個獨立地選自R⁶的基團取代；

R²是(C₁-C₄)烷基；

R⁶選自-CN、鹵素、-C(＝O)OR^c、-OR^c和任選地被鹵素取代的(C₁-C₄)烷基；

每個R^c是任選被鹵素取代的(C₁-C₄)烷基；

R⁷是氫或羥基(C₁-C₃)烷基；并且

R¹⁰是(C₁-C₄)烷基。

2.如權利要求1所述的化合物，其中Cy²是苯基或環己基，各自任選地被1至3個獨立地選自R⁶的基團取代。

3.如權利要求1所述的化合物，其中R⁶是CF₃。

4.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自以下結構式：

(R)-2-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-1-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

(S)-2-(5-氰基嘧啶-2-基)-N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-1-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-1-異丙基-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-1-異丙基-2-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

(S)-2-(6-((4-(乙基磺酰基)芐基)氨基甲酰基)-1-異丙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)嘧啶-5-羧酸乙酯；

(R)-2-(6-((4-(乙基磺酰基)芐基)氨基甲酰基)-1-異丙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)嘧啶-5-羧酸乙酯；

2-(6-((4-(乙基磺酰基)芐基)氨基甲酰基)-1-異丙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯；

(S)-2-(6-((4-(乙基磺酰基)芐基)氨基甲酰基)-1-異丙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯；

(R)-2-(6-((4-(乙基磺酰基)芐基)氨基甲酰基)-1-異丙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯；

2-(4-氟芐基)-1-甲基-N-(4-(甲基磺酰基)芐基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

2-(4-氰基芐基)-1-甲基-N-(4-(甲基磺酰基)芐基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-2-(4-氟芐基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

2-(4-氯芐基)-1-甲基-N-(4-(甲基磺酰基)芐基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

2-(4-氰基芐基)-N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

2-(4-氯芐基)-N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

(S)-N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-1-異丙基-2-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

(R)-N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-1-異丙基-2-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-2-(4-氟芐基)-1-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

2-(4-氰基芐基)-N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-1-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

(S)-2-(4-氰基芐基)-N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-1-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

(R)-2-(4-氰基芐基)-N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-1-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

(S)-2-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-1-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

(R)-2-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-1-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

(S)-2-((6-氰基吡啶-3-基)甲基)-N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-1-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

(R)-2-((6-氰基吡啶-3-基)甲基)-N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-1-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

N-(l-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙基)-1-異丙基-2-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

2-(4-氯芐基)-N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-1-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

(S)-2-(4-氯芐基)-N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-1-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

(R)-2-(4-氯芐基)-N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-1-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

2-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-1-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

(S)-N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-1-異丙基-4,4-二甲基-2-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

(R)-N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-1-異丙基-4,4-二甲基-2-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

(S)-2-(4-氰基芐基)-N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-1-異丙基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

(R)-2-(4-氰基芐基)-N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-1-異丙基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

(S)-4-((6-((4-(乙基磺酰基)芐基)氨基甲酰基)-1-異丙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯；

(S)-2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-1-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

(R)-2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-1-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

(S)-2-((5-溴嘧啶-2-基)甲基)-N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-1-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

(R)-2-((5-溴嘧啶-2-基)甲基)-N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-1-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

(S)-1-乙基-N-(4-(乙基磺酰基)芐基)-2-(((1r,4S)-4-(三氟甲基)環己基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

(S)-1-乙基-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羥乙基)-2-(((1r,4S)-4-(三氟甲基)環己基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

(S)-1-乙基-N-((S)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羥乙基)-2-(((1r,4S)-4-(三氟甲基)環己基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

(R)-1-乙基-N-((R)-1-(4-(乙基磺酰基)苯基)-2-羥乙基)-2-(((1r,4R)-4-(三氟甲基)環己基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

(S)-1-乙基-N-((R)-1-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(((1r,4S)-4-(三氟甲基)環己基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

(S)-1-乙基-N-((S)-1-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(((1r,4R)-4-(三氟甲基)環己基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；

(R)-1-乙基-N-((R)-1-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)-2-羥乙基)-2-(((1r,4R)-4-(三氟甲基)環己基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-羧酰胺；或上述化合物的藥學上可接受的鹽。