[發明專利]作為近距離放射治療劑的放射性標記的去整合素

在審

• 申請號: 201680078218.6
• 申請日: 2016-11-11
• 公開（公告）號: CN108472330A
• 公開（公告）日: 2018-08-31
• 發明（設計）人: 托馬斯·C·陳;弗朗西斯·S·馬克蘭;拉杜·O·米尼亞;斯蒂芬·D·斯文森
• 申請（專利權）人: 南加利福尼亞大學
• 主分類號: A61K38/00
• 分類號: A61K38/00;A61P35/00;C07K14/47
• 代理公司: 廣州市天河區倪律專利代理事務所(普通合伙) 44348
• 代理人: 倪小敏;何錦標

本文公開了一種在有需要的對象中壓制或抑制在其細胞表面上表達一種或多種整合素的癌細胞或腫瘤細胞的生長的方法，所述方法包括向所述對象施用有效量的contortrostatin（CN）和/或vicrostatin（VCN）或其每一個的等效物，并且其中所述CN和/或VCN或其每一個的等效物結合至一種或多種治療性的放射性同位素。

相關申請的交叉引用

本申請根據35 U.S.C. § 119(e) 要求2015年11月13日提交的美國臨時申請序列號62/255,324的優先權，其全部內容通過引用并入本文。

政府支持申明

本發明是根據由國立衛生研究院（NIH）授予的第1R41CA165626-01A1號合同、通過政府支持完成的。政府對本發明享有一定的權利。

序列表

本申請包含序列表，其已經以ASCII格式電子提交并且通過引用將其全部內容并入本文。在2016年11月3日創建的所述ASCII副本被命名為064189-7251_SL.txt并且其大小為3,482字節。

背景技術

盡管在手術、化療和放射治療中取得了進展，但患有多形性成膠質細胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）的患者的平均壽命為從診斷時起約15個月。因此，需要GBM和其他實體瘤的有效療法。

概述

整合素是在GBM細胞和血管生成性脈管系統的表面上發現的異二聚體受體。在激活狀態下，它們有助于侵入鄰近組織。正常腦組織不顯示活化的整合素。本文公開了基于整合素拮抗作用的用于GBM的療法，因為它同時靶向新血管系統和腫瘤本身。

去整合素（disintegrin）以高親和力結合到涉及GBM和血管生成內皮細胞侵入的活化的人類整合素的亞組中，導致抑制腫瘤播散。本文公開的方法使用新的近距離放射治療劑，其包含被稱為去整合素的肽，或者基本上由其組成，或者進一步地由其組成。在一個方面，所述去整合素包含vicrostatin（VCN），或者基本上由vicrostatin（VCN）組成，或者進一步地由vicrostatin（VCN）組成。VCN是10個半胱氨酸殘基全部參與二硫鍵形成的重組的單鏈肽。

VCN作為GBM治療劑的優點包括但不限于：（i）VCN有能力破壞細胞的運動裝置（肌動蛋白細胞骨架）并顯著抑制GBM細胞和血管生成性脈管系統的侵入力；（ii）在正常腦組織中，由于缺乏活化的整合素表達，脫靶效應最小化；（iii）穩定的肽類使得能夠更好地穿透血液腫瘤屏障；（iv）獨有的重組生產方法是健康的、低成本的且容易擴展的；（v）VCN對碘化的穩定性，其中只有單個酪氨酸殘基（氨基酸序列中的Y51）被碘化。

因此，在一個方面，本文提供了一種用于壓制或抑制在其細胞表面上表達一種或多種整合素的癌細胞或腫瘤細胞的生長的方法，所述方法包括以下步驟、或者基本上由以下步驟組成、或者進一步地由以下步驟組成：將所述細胞與有效量的cortortrostatin（CN）和/或vicrostatin（VCN）或其每一個的等效物接觸，并且其中所述CN和/或VCN或其每一個的等效物結合至一種或多種治療性的放射性同位素。所述接觸可以是體外的或是體內的。本文還提供了一種在有需要的對象中壓制或抑制在其細胞表面上表達一種或多種整合素的癌細胞或腫瘤細胞的生長的方法，所述方法包括以下步驟、或者基本上由以下步驟組成、或者進一步地由以下步驟組成：向所述對象施用有效量的contortrostatin（CN）和/或vicrostatin（VCN）或其每一個的等效物，并且其中所述CN和/或VCN或其每一個的等效物結合至一種或多種治療性的放射性同位素。

在上述方法的一個方面，所述一種或多種整合素選自αvβ3、αvβ5或α5β1或其每一個的等效物，并且所述細胞的非限制性例子包括癌細胞或腫瘤細胞，所述癌細胞或腫瘤細胞選自乳腺癌細胞、卵巢癌細胞、胰腺癌細胞、腎細胞癌、成膠質細胞瘤細胞或其每一個的轉移灶。