[發(fā)明專利]從頭抗體設(shè)計(jì)

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201680077968.1
• 申請(qǐng)日: 2016-12-01
• 公開（公告）號(hào): CN108475299B
• 公開（公告）日: 2023-09-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: T·S·貝克;劉曉峰;施繼曄;R·D·泰勒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: UCB生物制藥私人有限公司
• 主分類號(hào): G16B20/00
• 分類號(hào): G16B20/00;G16B20/30;G16B15/00;G06F30/20;G16B20/50
• 代理公司: 中國(guó)貿(mào)促會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 11038
• 代理人: 劉曉東

1.一種設(shè)計(jì)將與靶表位結(jié)合的抗體的計(jì)算機(jī)執(zhí)行的方法，其包括：

a)從已知結(jié)合所述靶表位的同源蛋白質(zhì)結(jié)合物中鑒定三個(gè)或更多個(gè)同源蛋白質(zhì)結(jié)合物殘基，

其中所述同源蛋白結(jié)合物殘基預(yù)計(jì)將提供與靶表位的相互作用，這與提供不成比例的量的包含所述同源蛋白質(zhì)結(jié)合物殘基的抗體與靶表位之間的結(jié)合能相符，

每個(gè)同源蛋白質(zhì)結(jié)合物殘基包括同源蛋白結(jié)合物殘基亞結(jié)構(gòu)，所述亞結(jié)構(gòu)包括亞結(jié)構(gòu)特征原子；

其中所述同源蛋白質(zhì)結(jié)合物殘基亞結(jié)構(gòu)的所述特征原子包括以下三種或更多種：α-碳、衍生自羧基的主鏈碳原子、主鏈氮、主鏈氧和側(cè)鏈的β-碳；

b)從抗體結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)庫(kù)中選擇一個(gè)或多個(gè)候選抗體結(jié)構(gòu)，每個(gè)候選抗體結(jié)構(gòu)具有第一匹配殘基、第二匹配殘基和第三匹配殘基，每個(gè)匹配殘基均包含含有匹配殘基亞結(jié)構(gòu)特征性原子的匹配殘基亞結(jié)構(gòu)，

其中所述匹配殘基亞結(jié)構(gòu)的所述特征性原子包括以下三種或更多種：α-碳、衍生自羧基的主鏈碳原子、主鏈氮、主鏈氧和側(cè)鏈的β-碳；

其中這樣進(jìn)行所述選擇，從而當(dāng)與所述靶表位結(jié)合時(shí)，所述抗體結(jié)構(gòu)內(nèi)的匹配殘基亞結(jié)構(gòu)特征性原子的相對(duì)位置和所述同源蛋白質(zhì)結(jié)合物亞結(jié)構(gòu)特征性原子的相對(duì)位置能夠使得至少三個(gè)所述匹配殘基亞結(jié)構(gòu)特征性原子能夠在計(jì)算上被疊加到相應(yīng)的至少三個(gè)同源蛋白質(zhì)結(jié)合物亞結(jié)構(gòu)特征性原子上，其中對(duì)所有對(duì)平均的每對(duì)疊加的特征性原子之間的空間偏差小于預(yù)定閾值；

其中所述匹配殘基是與同源蛋白質(zhì)結(jié)合物殘基相同或不同的氨基酸的殘基；和

c)通過修飾候選抗體結(jié)構(gòu)之一來產(chǎn)生設(shè)計(jì)的抗體，所述修飾包括用不同的殘基替換至少一個(gè)所述匹配殘基，使得所述設(shè)計(jì)的抗體與所述靶表位之間的預(yù)測(cè)親和力高于所述候選抗體結(jié)構(gòu)與所述靶表位之間的預(yù)測(cè)親和力，或者在其中每個(gè)所述匹配殘基已經(jīng)是與所述匹配殘基匹配的同源蛋白質(zhì)結(jié)合物殘基相同的氨基酸的殘基的情況下，將所述候選抗體結(jié)構(gòu)之一輸出為設(shè)計(jì)的抗體結(jié)構(gòu)。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述預(yù)定閾值是2.0埃。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中在步驟(c)中，所述修飾包括用與和所述匹配殘基匹配的同源蛋白質(zhì)結(jié)合物殘基相同的氨基酸的殘基替換匹配殘基中的每一個(gè)。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中可以疊加在所述對(duì)應(yīng)的至少三個(gè)同源蛋白質(zhì)結(jié)合物殘基亞結(jié)構(gòu)特征性原子上的所述匹配殘基亞結(jié)構(gòu)特征性原子中的至少三個(gè)包含所述匹配殘基的α原子和源自所述匹配殘基的羧基的主鏈碳、所述匹配殘基的主鏈氮、所述匹配殘基的主鏈氧和所述匹配殘基的側(cè)鏈的β碳中的至少兩種。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述3個(gè)匹配殘基亞結(jié)構(gòu)特征性原子包含α碳原子、主鏈碳原子和主鏈氮原子。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中從所述數(shù)據(jù)庫(kù)選擇所述一個(gè)或多個(gè)候選抗體結(jié)構(gòu)還包含以下步驟：

確定表示所述同源蛋白質(zhì)結(jié)合物殘基的不同亞結(jié)構(gòu)中的相同特征性原子之間的所有可能配對(duì)之間的間隔的第一組距離；

確定表示所述匹配殘基的不同亞結(jié)構(gòu)中的相同特征性原子之間的所有可能配對(duì)之間的間隔的第二組距離；以及

將不同抗體結(jié)構(gòu)的第一組距離與第二組距離進(jìn)行比較，直到在預(yù)定間隔閾值內(nèi)獲得匹配。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中通過在所述數(shù)據(jù)庫(kù)中預(yù)先選擇一個(gè)亞組的所述抗體結(jié)構(gòu)以及隨后進(jìn)行進(jìn)一步的選擇以獲得所述候選抗體結(jié)構(gòu)來進(jìn)行權(quán)利要求1的步驟(b)的選擇，其中通過將所述第一組距離與所述第二組距離進(jìn)行比較直至獲得匹配來進(jìn)行所述預(yù)先選擇，通過確定所述匹配殘基亞結(jié)構(gòu)特征性原子中的至少3個(gè)是否可被疊加在所述相應(yīng)的至少三個(gè)同源蛋白質(zhì)結(jié)合物殘基亞結(jié)構(gòu)特征性原子上來進(jìn)行所述進(jìn)一步的選擇，其中在所有對(duì)上平均的每對(duì)疊加原子之間的空間偏差小于預(yù)定閾值。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中產(chǎn)生所述設(shè)計(jì)的抗體包括檢測(cè)幾何沖突，其中一個(gè)或多個(gè)原子經(jīng)預(yù)測(cè)占據(jù)比結(jié)合到所述靶表位時(shí)所述候選抗體結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或多個(gè)原子之間的物理上可能的更加靠近在一起的位置。