[發(fā)明專利]粘膜粘附性藥學(xué)組合物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201680077576.5
• 申請(qǐng)日: 2016-12-29
• 公開（公告）號(hào): CN108601846B
• 公開（公告）日: 2021-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 樸庠曄;尹鐘遠(yuǎn)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 三養(yǎng)控股公司
• 主分類號(hào): A61K47/36
• 分類號(hào): A61K47/36;A61K47/32;A61K47/10;A61K47/38;A61K47/42;A61K9/00
• 代理公司: 北京路浩知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 張晶;崔龍鉉

本發(fā)明涉及包含殼聚糖和聚丙烯酸高分子的聚離子復(fù)合物(poly?ionic complex)的粘膜粘附性藥學(xué)組合物，將本發(fā)明的組合物用作口服用制劑時(shí)，通過在胃腸道內(nèi)的粘膜粘附性及溶脹性而延長制劑的滯留時(shí)間，從而有助于改善用于口服的緩釋型制劑、吸收部位受到限制的活性成分的滯留型制劑、溶解度隨pH發(fā)生變化的活性成分的吸收等。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及粘膜粘附性藥學(xué)組合物，更加具體而言，涉及粘膜粘附性藥學(xué)組合物及藥劑學(xué)制劑，其尤其通過在胃腸道內(nèi)的粘膜粘附性及溶脹性而延長制劑在胃腸道內(nèi)的滯留時(shí)間，從而能夠用作吸收部位受到限制的活性成分的胃腸道滯留型制劑、用于口服的緩釋型制劑等。

背景技術(shù)

在天然高分子中，殼多糖是在自然界中的存在量僅次于纖維素(cellulose)的天然高分子，其是N-乙酰-D-氨基葡萄糖(N-acetyl-D-glucosamine)以β-1,4的方式結(jié)合的分子量約為100萬以上的天然高分子多糖類，殼多糖主要富含于蟹、蝦等甲殼綱類的殼中。殼聚糖是將殼多糖的N-乙酰基進(jìn)行脫乙酰化后用氨基(-NH₂)取代的天然陽離子型高分子多糖類，殼聚糖的正式名稱為聚-β-(1-4)-2-氨基-2-脫氧-D-葡聚糖(poly-β-(1-4)-2-amino-2-deoxy-D-glucan)。這種殼聚糖具有無毒性、生物降解性，并且脂質(zhì)結(jié)合(fat-binding)能力顯著強(qiáng)于通常的食品性膳食纖維，并且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中減少腸內(nèi)脂肪吸收、減少血清中膽固醇水平，從而具有預(yù)防和治療高膽固醇血癥及動(dòng)脈硬化癥的效果，并且還具有保護(hù)由酒精誘導(dǎo)的肝損傷的效果、抗菌作用、保濕性及乳化穩(wěn)定性、膳食纖維所具有的多種生理功能、抗癌效果、加強(qiáng)免疫力的效果、抗糖尿病效果、治療傷口的效果、以及抗菌活性等多種生理活性。尤其，與口腔、鼻腔及腸腔等的粘膜層結(jié)合而顯示促進(jìn)活性成分的吸收的效果，因此在蛋白質(zhì)活性成分或難吸收性活性成分的口服及多種劑型中，殼聚糖作為吸收促進(jìn)劑的應(yīng)用的研究正在活躍地進(jìn)行。此外，由于殼聚糖在水溶液中顯示陽離子性，因此可以與顯示陰離子性的基因物質(zhì)形成復(fù)合物，并且利用其的殼聚糖或殼聚糖衍生物的基因遞送載體的研究正在活躍地進(jìn)行。此外，殼聚糖具有優(yōu)異的粘膜粘附性，已知其主要起因于電荷相互作用(charge interaction)，通過殼聚糖的陽離子和胃腸道表面的陰離子的電荷相互作用而顯示出粘膜粘附性。殼聚糖不溶于水，但在酸性環(huán)境中易溶，在pH約為6.0以上及堿性溶液中是不溶性。因此，用作口服劑時(shí)，在如胃腸內(nèi)的環(huán)境等酸性環(huán)境中會(huì)全部溶解以致消失，因此為了防止這種情況，研究了與陰離子型高分子的聚離子復(fù)合物(Poly-ioniccomplex，PIC)。

聚丙烯酸高分子是代表性的陰離子型高分子，其為丙烯酸均聚物或經(jīng)過交聯(lián)結(jié)合的丙烯酸聚合物。在制藥或化妝品領(lǐng)域中，聚丙烯酸高分子用作增稠劑、分散劑、乳化劑、高吸水性聚合物(superabsorbent polymer)等多種用途。聚丙烯酸高分子可以是線型高分子，也可以是利用蔗糖的烯丙酯或季戊四醇進(jìn)行交聯(lián)的丙烯酸的形態(tài)。卡波姆(Carbomer)或卡波普(Carbopol)是交聯(lián)型丙烯酸聚合物，根據(jù)其分子特性，在pH 4與pH 10之間形成凝膠而顯示出粘度，但在低pH(pH 3以下)或高pH(pH 10以上)下具有粘度下降的特征。

粘膜粘附性制劑利用對(duì)粘膜的優(yōu)異的粘附性，從而能夠用作緩釋型制劑、胃腸道滯留制劑等口服用制劑。不僅如此，還可以應(yīng)用于眼科用制劑、陰道或肛門用制劑、軟膏劑等。

美國專利US 4501835公開了利用殼聚糖和聚丙烯酸的聚離子復(fù)合物的膜(membrane)，但是還公開了上述膜只可以在酸性水溶液中制備，并且聚丙烯酸的分子量必須是1萬以下的低分子量時(shí)才可以制備成膜，而且進(jìn)行了在有機(jī)溶劑的存在下用作分離膜的研究。但是，將上述組成的聚離子復(fù)合物用作藥物遞送載體時(shí)，聚丙烯酸的分子量過低。

美國專利US 8454966公開了由殼聚糖和聚γ谷氨酸(γ-glutamic acid)制備的毫微粒的細(xì)胞滲透性得到提高的疫苗遞送載體，如上所述的殼聚糖是為了應(yīng)用于多種藥物遞送載體而進(jìn)行多項(xiàng)研究的物質(zhì)之一。