[發明專利]雙硫侖制劑

在審

• 申請號: 201680077511.0
• 申請日: 2016-11-07
• 公開（公告）號: CN108513543A
• 公開（公告）日: 2018-09-07
• 發明（設計）人: 王偉光;王志鵬;卞修武
• 申請（專利權）人: 胡弗漢頓大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K31/145;A61P25/32;A61P35/00;A61K9/00
• 代理公司: 北京超凡志成知識產權代理事務所(普通合伙) 11371
• 代理人: 王暉;李丙林

包括雙硫侖或其衍生物的聚合物納米顆粒及其在治療癌癥中的用途。

本發明涉及包括雙硫侖(disulfiram)或其衍生物的聚合物納米顆粒及其用途，特別是這種顆粒治療癌癥的用途。

雙硫侖是一種商業化的抗酒精中毒藥物，已被證明是一種潛在的抗癌劑，具有強烈的癌細胞毒性，但對體內重要器官的毒性非常有限。此外，雙硫侖已被證明可以根除乳腺癌和膠質母細胞瘤干細胞。然而，由于其在血流中的半衰期短，雙硫侖轉化為臨床癌癥治療受到嚴重限制。因此，需要開發更穩定的臨床適用的雙硫侖制劑，其顯示延長的體內半衰期。

根據本發明的第一方面，提供了納米顆粒，包括被共聚物聚(乳酸-co-羥基乙酸)(PLGA)或聚乳酸(PLA)包封的雙硫侖或其衍生物。

根據本發明的第二方面，提供了納米顆粒組合物，包括一種或多種納米顆粒，該納米顆粒包括雙硫侖或其衍生物，其中，雙硫侖或其衍生物被共聚物聚(乳酸-co-羥基乙酸)(PLGA)或聚乳酸(PLA)包封。

根據本發明的第三方面，提供了藥物組合物，包括：一種或多種納米顆粒，該納米顆粒包括雙硫侖或其衍生物，其中，雙硫侖或其衍生物被共聚物聚(乳酸-co-羥基乙酸)(PLGA)或聚乳酸(PLA)包封；以及藥學上可接受的載體。

“納米顆粒”是指直徑小于1000nm的任何顆粒，例如，約10nm至300nm。例如，納米顆粒可具有小于約300nm、小于約200nm、小于約150nm、小于約100nm、小于約50nm、小于約30nm、小于約10nm或小于約3nm的直徑。在具體的實施方式中，本發明的納米顆粒具有的直徑為約60nm至約120nm、約60nm至約140nm、約60nm至約150nm、約70nm至約120nm、約70至約130nm或80nm至約200nm或約100nm至約200nm。

雙硫侖具有化學式：

雙硫侖的衍生物可以包括二乙基二硫代氨基甲酸或二乙基二硫代碳酸酯(DDC)或其代謝物，或雙硫侖的代謝物。優選該衍生物不包括銅。

本發明的納米顆粒可包括約0.2至約35重量百分比、約3至約40重量百分比、約1至約30重量百分比、約5至約30重量百分比、約10至約30重量百分比、約15至約25重量百分比或甚至約4至約25重量百分比的雙硫侖或其衍生物。

在一種實施方式中，雙硫侖或其衍生物可以或者可以不綴合(例如共價結合，例如直接或通過連接部分)至PLGA或聚乳酸(PLA)，或共聚物(諸如PLGA-PEG)的PLGA部分。

本文所用的“PLGA”是指乳酸和羥基乙酸的生物相容的和生物可降解的共聚物，并且各種形式的PLGA的特征在于乳酸:羥基乙酸的比例。乳酸可以是L-乳酸、D-乳酸或D,L-乳酸。PLGA的降解可以通過改變乳酸-羥基乙酸的比例來調節。在一些實施方式中，根據本發明使用的PLGA的特征在于乳酸:羥基乙醇的比例為大約85:15、大約75:25、大約60:40、大約50:50、大約40:60、大約25:75或大約15:85。優選地，乳酸:羥基乙酸的比例為大約50:50。

在一些實施方式中，可以選擇乳酸與羥基乙酸的比例來優化各種參數，諸如可以優化吸水率、治療劑(雙硫侖或其衍生物)釋放和/或聚合物降解動力學可以優化。

如本文所用的“PLA”是指乳酸的生物相容的且可生物降解的聚合物。

本發明的納米顆粒可以包括約10至約99重量百分比、或約20至約80重量百分比、約40至約80重量百分比、或約30至約50重量百分比、或約70至90重量百分比的PLGA。

PLGA可具有約5至約15kDa或約5至約12kDa的數均分子量。優選地，PLGA可以具有約8至約12kDa的數均分子量。