[發明專利]藥物組合物、固定劑量的甲氟喹的用途和用于治療結核病的方法

有效

• 申請號: 201680076963.7
• 申請日: 2016-10-07
• 公開（公告）號: CN108472292B
• 公開（公告）日: 2021-08-10
• 發明（設計）人: M·V·N·德索薩;R·S·B·貢薩爾維斯;M·C·達斯瓦·洛倫索
• 申請（專利權）人: 奧斯瓦道·克魯茲基金會
• 主分類號: A61K31/4709
• 分類號: A61K31/4709;A61K31/4409;A61K31/496;A61K31/133;A61P31/06
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本發明涉及甲氟喹抗結核分枝桿菌的用途。本發明進一步考慮甲氟喹與用于結核病的首選和次選治療的藥物的組合，實現了結核病(TB)和多藥耐藥結核病(MDR?TB)的較短的治療期。

技術領域

本發明在其最廣泛的概念中涉及甲氟喹(mefloquine，MFL)抗結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)的用途。

背景技術

結核病(TB)是由結核分枝桿菌引起的古老的感染性疾病并且在世界各地依然是由感染性疾病導致的死亡的主要原因。結核分枝桿菌由Robert Koch于1882年發現和鑒定，并且為了紀念他，其也稱為Koch氏桿菌(BK)。

TB的治療基于固定組合劑量的四種藥物：利福平(rifampicin，RIF)、異煙肼(isoniazid，INH)、吡嗪酰胺(pyrazinamide，PYR)和乙胺丁醇(ethambutol，ETB)。設計固定劑量方案不僅是為了預防由活動性TB(active TB)引起的癥狀，也為了預防在單一療法的情況下經常觀察到的耐藥菌的發展。然而，治療的周期長(六個月)，并且副作用在個體中的出現非常常見。因此，盡管事實上目前的治療已經降低了由TB引起的死亡人數，但是已經觀察到了高水平的失效(lapsing)和中斷(interruption)。該事實已經直接導致了結核分枝桿菌的耐藥菌株的出現。

目前，世界衛生組織(WHO)將TB的耐藥分為兩個層次：多藥耐藥結核病(MDR-TB)和廣泛耐藥結核病(XDR-TB)。MDR-TB是由至少對INH和RIF耐藥的細菌引起的。在XDR-TB的情況下，細菌對INH和RIF以及一種氟喹諾酮和用于次選治療的可注射藥物(阿米卡星(amikacin)、卡那霉素(kanamycin)和卷曲霉素(capreomycin))耐藥。這些形式的TB對標準的六個月治療不響應，有必要使用毒性更大且效果更差的藥物。結果，除了延長(約兩年)以外，治療也變得更加昂貴。

隨著HIV的出現，結核病化學療法已經經歷了很大的變化。多藥耐藥菌株、尤其是對利福平和異煙肼耐藥的那些的出現已經造成了很多公共衛生問題。結果，已經有必要采用新的藥物，其已經導致抗結核病藥物分為兩組：

(1)效力較高且毒性較小的主要藥物(一線或首選)；和，

(2)效力較低且毒性較大的次要藥物(二線或次選)。

描述為“一線”的藥物包括異煙肼(INH)、利福平(RIF)、乙胺丁醇(ETB)和吡嗪酰胺(PYR)；并且二線藥物包括鏈霉素(streptomycin，SM)、乙硫異煙胺(ethionamide，Et)、氨基水楊酸(Aa)、環絲氨酸(cycloserine，Cs)、阿米卡星(Am)、卡那霉素(Cn)、卷曲霉素(Cp)和利奈唑胺(linezolid，L)。

Mao等人，[ChemMedChem.2007Nov；2(11):1624-30.Design,synthesis,andpharmacological evaluation of mefloquine-based ligands as novelantituberculosis agents.Mao J,Wang Y,Wan B,Kozikowski AP,Franzblau SG.]提到開發了甲氟喹類似物并且關于針對抗結核分枝桿菌H37Rv的抗TB活性對它們進行評價。