[發明專利]藥物組合制劑

有效

• 申請號: 201680076678.5
• 申請日: 2016-12-28
• 公開（公告）號: CN108472257B
• 公開（公告）日: 2020-12-04
• 發明（設計）人: 柳濟萬;樸雨逸;姜璟煥;金雨卿;蔡阿凌;金水原;丁炫宇;李宰永
• 申請（專利權）人: 新豐制藥株式會社
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/41
• 代理公司: 北京英創嘉友知識產權代理事務所(普通合伙) 11447
• 代理人: 董琳;桑傳標

本發明涉及包含坎地沙坦或坎地沙坦西來替昔酯以及氨氯地平或其藥學上可接受的鹽作為活性成分的片劑，所述片劑使用特定的增溶劑以顯著改善活性成分的穩定性和溶解性能。另外，本發明涉及制備該片劑的方法。

技術領域

本發明涉及包含坎地沙坦(candesartan)或坎地沙坦西來替昔酯(candesartancilexetil)以及氨氯地平或其藥學上可接受的鹽作為活性成分的片劑，所述片劑使用特定的增溶劑以顯著改善活性成分的穩定性和溶解性能。另外，本發明涉及制備該片劑的方法。

背景技術

根據多份報告，全球高血壓患者的人數將持續增加，到2025年將達到約15億。高血壓是最常見的疾病之一，在韓國30歲以上的成年人中發生約30％或更多。據報道，高血壓發生各種并發癥，如血管硬化、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、心力衰竭、中風等。

為了治療這樣的高血壓，建議非藥物治療，例如減肥、運動療法、如低鹽飲食的飲食療法、不吸煙、減少酒精等。然而，大多數患者通常難以僅通過改變他們的生活方式和習慣的非藥物治療來將他們的血壓調節至期望的程度。為此，藥物治療通常與非藥物治療配合。對于收縮壓為140～159mmHg或者舒張壓為90～99mmHg的1期高血壓患者，建議同時開始改變生活方式和藥物治療。對于收縮壓為160mmHg或更高或者舒張壓為100mmHg或更高的2期高血壓患者，建議給予至少兩種藥物，以盡快將血壓降至期望水平，并因此抑制他們發生由高血壓引起的并發癥。

已經開發的用于治療高血壓的藥物，包括噻嗪類利尿劑、α受體阻滯劑、β受體阻滯劑、α-β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑，血管緊張素II受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、腎素抑制劑、血管舒張藥等。

所述血管緊張素II受體阻滯劑包括例如具有以下化學結構的坎地沙坦：

坎地沙坦在治療高血壓方面具有高功效。但是，由于其水溶性低，當口服給藥時存在體內生物利用度不好的問題。

因此，為了增加坎地沙坦化合物的溶解度并由此提高生物利用度，開發了具有以下化學結構的坎地沙坦西來替昔酯：

坎地沙坦西來替昔酯是由阿斯利康公司(AstraZeneca)和武田制藥(TakedaPharmaceuticals)以商品名Blopress、Atacand、Amias和Ratacand銷售的。它是增加坎地沙坦化合物生物利用度的前藥。然而，由于當坎地沙坦西來替昔酯用作溶液時絕對生物利用度約為40％，而當坎地沙坦西來替昔酯用作片劑時絕對生物利用度約為15％，因此仍然存在問題。

相應地，已經進行了各種研究以解決坎地沙坦或其前藥形式坎地沙坦西來替昔酯的問題。

例如，國際專利公開WO 2005/084648公開了一種藥物組合物，其包含坎地沙坦西來替昔酯和水溶性聚合物如聚乙烯醇、麥芽糖糊精、黃原膠等。由拜耳(BAYER)提交的國際專利公開WO 2010/060564公開了一種坎地沙坦西來替昔酯和硝苯地平或尼索地平的活性成分組合作為鈣通道阻滯劑。國際專利公開WO 2007/081232、WO 2010/150921等公開了氨氯地平作為鈣通道阻滯劑與坎地沙坦組合使用。

然而，據報道，由于與組合制劑中包含的其他活性成分或添加劑的相互作用，當儲存坎地沙坦或坎地沙坦西來替昔酯時其隨時間分解。例如，在單獨以固態存在時，坎地沙坦西來替昔酯對溫度、濕度和光具有高穩定性。相反，當與其他為了增加坎地沙坦西來替昔酯的生物利用度或獲得治療高血壓的協同作用而添加的活性成分一起存在時，坎地沙坦西來替昔酯產生作為雜質的各種分解產物，如去乙基坎地沙坦(desethyl candesartan)。

因此，當長期貯存組合制劑中包含活性成分坎地沙坦和其它活性成分的藥物組合物時，由坎地沙坦西來替昔酯和/或其它活性成分的分解引起的增加的雜質水平對藥物組合物的穩定性具有不利影響，并且還降低了藥物的功效。