[發(fā)明專利]用于診斷或預(yù)后阿爾茨海默病或用于診斷帕金森病的乳鐵蛋白

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680076298.1
• 申請日: 2016-11-17
• 公開（公告）號: CN108431608B
• 公開（公告）日: 2021-12-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: E·M·卡羅迪亞斯
• 申請（專利權(quán)）人: 赫羅亞診斷有限公司
• 主分類號: G01N33/68
• 分類號: G01N33/68
• 代理公司: 中國貿(mào)促會專利商標事務(wù)所有限公司 11038
• 代理人: 唐宏

本發(fā)明是用于診斷或預(yù)后阿爾茨海默病(AD)的乳鐵蛋白的蛋白質(zhì)或其編碼核酸。本發(fā)明是診斷或預(yù)后受試者中的AD的方法，包括評估所述受試者的唾液或唾液樣品中的乳鐵蛋白水平，并確定所述水平是否高于或低于7.43μg/ml的值，其中低于7.43μg/ml的值指示AD或AD的預(yù)后。另一方面是用于在受試者唾液樣品中診斷帕金森病(PD)的乳鐵蛋白的蛋白質(zhì)或其編碼核酸。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及在醫(yī)學(xué)科學(xué)，特別是阿爾茨海默病和帕金森病的診斷中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

阿爾茨海默病(AD)導(dǎo)致大多數(shù)癡呆病例。該疾病需要幾十年才能完全發(fā)展，與其他第一次臨床表現(xiàn)為輕度認知功能障礙(MCI)的退行性癡呆癥有共同的許多癥狀前影響。AD的首要癥狀往往被錯誤地歸因于衰老或壓力。

目前，AD根據(jù)患者的病史、親屬的病史和行為觀察來診斷。詳細的神經(jīng)心理學(xué)測試可以揭示在一個人滿足診斷AD的臨床標準之前數(shù)年的輕度認知困難。注意力、計劃、靈活性和抽象思維的執(zhí)行功能中的細微問題或語義記憶的損傷也可能是有癥狀的。包括記憶測試在內(nèi)的智力功能評估可以進一步確定疾病的狀態(tài)。

執(zhí)業(yè)醫(yī)師制定可以能夠促進和標準化診斷過程的診斷標準的所有嘗試都遵循這些參數(shù)。目前，明確的AD診斷需要組織病理學(xué)證實，包括腦組織的顯微鏡檢查。

目前AD的定義或診斷是臨床上的。在大多數(shù)情況下，臨床診斷缺乏生物學(xué)標記。只有熟悉AD的單基因個體擁有遺傳標記，并且這些不到所有病例的2％。Kane發(fā)現(xiàn)ApoE4等位基因是阿爾茨海默病型癡呆的風險因素，可增加患病風險并影響發(fā)病年齡，這一發(fā)現(xiàn)更具科學(xué)性而非臨床重要性，且顯示出很小的診斷能力(Kane RA,Kane RL.“Effect ofgenetic testing for risk of Alzheimer’s disease”.N.Engl.J.Med.2009,361(3),298–299)。

AD的最強生物標記候選物包括磁共振成像或正電子發(fā)射斷層掃描的腦成像研究，以及腦脊液(CSF)中的蛋白質(zhì)例如β-淀粉樣蛋白和tau。AD研究的重點放在了癥狀開始前診斷病情上。已經(jīng)使用和開發(fā)了許多生物標記和生物化學(xué)測試以允許AD早期檢測。

使用基于蛋白質(zhì)的測試的一些重大缺陷包括成本增加，侵入性程序的需要以及由結(jié)果解釋引起的復(fù)雜化，這使得它們無法擴展應(yīng)用。例如，腦中的腦皮質(zhì)淀粉樣蛋白負荷和體積變化的神經(jīng)成像以及CSF中蛋白質(zhì)濃度的評估是不能廣泛獲得的診斷工具。

在診斷之前，血液水平的自體溶酶體蛋白質(zhì)也能夠在1到10年之間的對照和疾病人群之間存在差異(Goetzl等人，“Altered lysosomal proteins in neural-derivedplasma exosomes in preclinical Alzheimer'sdisease”，Neurology 2015，Jul 7；85(1)：40-7)。最近的另一項研究驗證了一些先前描述的能夠預(yù)測從前體階段轉(zhuǎn)化為癡呆的血漿生物標記(Hye等，“Plasma proteins predict conversion to dementia fromprodromal disease”.Alzheimer′sDementia 2014,10,799-807)。然而，所有這些研究都集中在一個集合或一組生物標記上，包括蛋白質(zhì)，脂質(zhì)或其他代謝物。一般而言，生物標記包含在β-淀粉樣蛋白和tau衍生的分子中。這些潛在的生物標記作為已經(jīng)開始的疾病的指標，撤回了真正的早期檢測或預(yù)后的可能性。從這個意義上說，本發(fā)明與需要在AD的癡呆前階段進行診斷的科學(xué)共識相符合。

最近發(fā)表了幾項研究，描述了在出現(xiàn)癡呆的早期癥狀之前可檢測到的分子或生物化學(xué)改變，例如血漿中磷脂水平的降低(Mapstone等人，“Plasma phospholipids identifyantecedent memory impairment in older adults”.Nat.Med.2014,20(4)415-420)。該研究能夠使用來自外周血的10種脂質(zhì)小組在2-3年的時間范圍內(nèi)預(yù)測MCI或AD。時間的限制是很重要的。