[發(fā)明專利]吡啶并[1,2-a]嘧啶酮類似物的晶型及其制備方法和中間體

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680072859.0
• 申請日: 2016-12-16
• 公開（公告）號: CN108368111B
• 公開（公告）日: 2020-07-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 于濤;李寧;孔凌微;姜佩佩;王勇;榮哲民;王昌俊;郭峰;李衛(wèi)東;王崢;吳家虎;吳成德
• 申請（專利權(quán)）人: 上海嘉坦醫(yī)藥科技有限公司;辰欣藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P35/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所 31283
• 代理人: 薛琦

1.化合物1的制備方法，

其包含如下步驟：

其中，

堿C選自吡啶、2,6-二甲基吡啶、Et₃N、4-DMAP、LiOH、Cs₂CO₃和K₂CO₃；

溶劑c選自吡啶、二氯甲烷、甲苯、乙腈、丙酮、DMF和THF；

化合物7與化合物8的摩爾比選自1:1～3；

化合物7與堿C的摩爾比選自1:1～3。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其包括如下步驟，

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其包括如下步驟，

其中，

堿A選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鉀或氫氧化鈉；

溶劑a選自DMF、DMSO或NMP；

堿B選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鋇、磷酸鉀、碳酸銫、氟化鉀、氟化銫、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、醋酸鉀或醋酸鈉；

溶劑b選自1,4-二氧六環(huán)、DMSO、THF、1,4-二氧六環(huán)/水、或THF/水；

所述溶劑b中，1,4-二氧六環(huán)或THF與水的體積比選自3～6:1；

催化劑選自Pd(dppf)Cl₂或Pd(PPh₃)₄。

4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其中所述溶劑b中，1,4-二氧六環(huán)或THF與水的體積比選自5:1。

5.作為制備化合物1的中間體的下式化合物7：

6.化合物1的Ⅰ晶型，其XRPD圖譜如圖1所示：

7.化合物1的Ⅱ晶型，其XRPD圖譜如圖4所示：

8.化合物1的Ⅲ晶型，其XRPD圖譜如圖7所示：

9.化合物1的Ⅳ晶型，其XRPD圖譜如圖10所示：

10.化合物1的Ⅴ晶型，其XRPD圖譜如圖13所示：

11.化合物1的Ⅵ晶型，其XRPD圖譜如圖16所示：

12.化合物1的Ⅰ晶型、Ⅱ晶型、Ⅲ晶型、Ⅳ晶型、Ⅴ晶型和Ⅵ晶型在制備治療與mTOR/PI3K受體有關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用；其中，所述的Ⅰ晶型如權(quán)利要求6所述，所述的Ⅱ晶型如權(quán)利要求7所述，所述的Ⅲ晶型如權(quán)利要求8所述，所述的Ⅳ晶型如權(quán)利要求9所述，所述的Ⅴ晶型如權(quán)利要求10所述，所述的Ⅵ晶型如權(quán)利要求11所述；