[發明專利]消散素E1的全合成方法

在審

• 申請號: 201680072634.5
• 申請日: 2016-10-09
• 公開（公告）號: CN108368023A
• 公開（公告）日: 2018-08-03
• 發明（設計）人: 普拉卡什·賈格塔
• 申請（專利權）人: 薩爾茲曼拉芙蕾絲投資有限公司
• 主分類號: C07C67/343
• 分類號: C07C67/343;C07C51/09;C07C259/06
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

1.一種由化合物72和61開始合成式30的消散素E1(RvE1)的方法，其中PG各自獨立地為羥基保護基團，所述方法如方案15所示進行并且包括：(i)在強堿存在下化合物72與化合物61的Wittig反應；(ii)用脫保護試劑除去所述羥基保護基團以獲得化合物73；以及(iii)化合物73的酯基的水解，以獲得RvE1，

2.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物72如方案16所示通過以下步驟合成：(i)在強堿存在下化合物54與化合物70的Wittig反應以獲得化合物71，其中PG各自獨立地為羥基保護基團；以及(ii)用強堿除去化合物71的酰胺基以獲得化合物72，

3.根據權利要求2所述的方法，其中所述化合物54如方案17所示通過化合物53和Ph₃P＝CHCHO的Wittig反應來合成，其中PG為羥基保護基團，

4.根據權利要求2所述的方法，其中所述化合物70由化合物64開始合成，所述方法如方案18所示進行并且包括：(i)在弱酸存在下二醇的脫保護；(ii)羥基的保護以獲得化合物65，其中PG各自獨立地為羥基保護基團；(iii)化合物65與Dess-Martin過碘烷的Dess-Martin氧化以獲得醛68；(iv)醛68與Ph₃P＝CHCHO然后與Ph₃P＝CHCON(OMe)Me的雙Wittig反應以獲得化合物69；以及(v)用三苯基膦將所述化合物69轉化為三苯基鏻鹽70，

5.根據權利要求1-4中任一項所述的方法，其中所述羥基保護基團為叔丁基二甲基甲硅烷基醚(TBDMS)或叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDPS)。

6.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物61由化合物56開始合成，所述方法如方案19所示進行并且包括：(i)化合物56的還原和脫保護，隨后甲苯磺酰化，然后碘化以獲得化合物59；以及(ii)化合物59的羥基保護，隨后用三苯基膦轉化為三苯基鏻鹽61，

7.一種由化合物28開始合成式30的消散素E1(RvE1)的方法，其中所述方法如方案1所示進行并且包括：(i)選擇性除去化合物28的C12位和C18位的叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDPS)保護基團，并且將6-7位的三鍵還原成烯鍵，由此得到化合物29；以及(ii)化合物29的C5位的被保護的羥基的脫乙酰化，以獲得RvE1。

8.根據權利要求7所述的方法，其中所述化合物28如方案2所示，通過化合物17與化合物22的反應，或通過化合物16與化合物23的反應，在六甲基二硅氮烷鉀(KHMDS)的存在下來合成。

9.根據權利要求7所述的方法，其中所述化合物28如方案3中所示由化合物16通過以下步驟合成：(i)化合物16與Ph₃P＝CHCHO的反應以獲得化合物31；(ii)化合物31與CrCl₂、CHI₃反應以獲得化合物32；以及(iii)在Pd(PPh₃)₄、CuI和Et₂NH的存在下化合物32與化合物33的反應以獲得化合物28。

10.根據權利要求8或9所述的方法，其中所述化合物16如方案4所示由化合物10開始合成。

11.根據權利要求8所述的方法，其中所述化合物17如方案4所示由化合物10開始合成。

12.根據權利要求10或11所述的方法，其中所述化合物10如方案5所示由化合物1，或如方案6所示由化合物11開始合成。