[發明專利]氘修飾的elbasvir衍生物、含有該化合物的藥物組合物及其用途

有效

• 申請號: 201680072055.0
• 申請日: 2016-12-09
• 公開（公告）號: CN108290904B
• 公開（公告）日: 2020-10-09
• 發明（設計）人: 張寅生;敖汪偉
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;A61K31/5365;A61P1/16;A61P31/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥領域，具體涉及氘修飾的elbasvir衍生物、含有該化合物的藥物組合物及其在制備治療丙肝病毒感染的藥物中的用途。本發明的氘修飾的elbasvir衍生物在一個或多種測定（例如活性測定、藥代動力學測定、肝微粒體代謝穩定性測定等）中具有更優異的性質，有望降低臨床的使用劑量，從而降低治療成本以讓更多患者受益。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及氘修飾的elbasvir衍生物、含有該化合物的藥物組合物及其在制備治療丙肝病毒感染的藥物中的用途。

背景技術

很多當前的藥物受到吸收、分布、代謝和/或排泄(ADME)特征差的困擾，這妨礙了它們更廣泛的應用。ADME特性差也是候選藥物在臨床試驗中失敗的一大原因。用于改進藥物代謝特性的一個有潛在吸引力的策略是進行氘修飾。在這個方法中，嘗試通過用氘原子替代一個或更多的氫原子以減慢CYP介導的藥物代謝。氘是安全、穩定、非輻射的氫同位素。相比于氫，氘和碳形成更強的鍵。在經挑選的例子中，氘給予的鍵強度增加可以對藥物的ADME特性帶來正面影響，產生改進藥物效力、安全性和/或耐受性的潛在可能。同時，因為氘的大小和形狀基本上與氫相同，相比于僅包含氫的原始化學物質，用氘替代氫不會影響藥物的生化效能和選擇性。

氘取代對代謝速率的影響已在部分藥物上得到報道(例如，參見Blake，MI等人，JPharm Sci，1975，64：367-91；Foster，AB，Adv Drug Res，1985，14：1-40；Kushner，DJ等人，Can J Physiol Pharmacol，1999，79-88；Fisher，MB等人，Curr Opin Drug Discov Devel，2006，9：101-09)，結果是可變且不可預測的。對于一些化合物，氘化造成體內代謝清除降低。對于其他化合物，沒有改變代謝。對于有些化合物，已證明代謝清除增加。氘效果的可變性還導致專家質疑或拋棄了氘修飾作為可行的藥物設計策略以抑制有害代謝的想法(參見Foster第35頁處和Fisher第101頁處)。

即使當氘原子結合到代謝物的已知位點時，氘修飾對藥物的代謝特性的作用也是不可預測的。只有實際制備并檢測了氘代藥物，才能確定代謝速率是否以及怎樣區別于非氘代的對應物。例如參見Fukuto等人(J.Med.Chem.，1991，34，2871-76)。很多藥物有多個可能發生代謝反應的位點。需要氘取代的位點以及使對代謝的影響可見的必要的氘化程度，如果有的話，對每一藥物都是不同的。

默沙東的丙肝全口服雞尾酒grazoprevir/elbasvir(100mg/50mg)是一種每日一次的復方單片，由grazoprevir(一種NS3/4A蛋白酶抑制劑)和elbasvir(一種NS5A聚合酶抑制劑)組成。FDA于2015年授予了2個新的突破性藥物(BTD)資格，分別為：(1)治療基因型4慢性丙型肝炎病毒(HCV GT4)感染者的BTD資格；(2)治療伴有終末期腎病正在進行血液透析治療的基因型1HCV(HCV GT1)感染者的BTD資格。

盡管elbasvir具有有利活性，還是需要進一步開發對丙肝病毒NS5A有抑制活性、可用于預防或治療丙肝病毒感染的新化合物。

發明內容

在本發明的第一方面中，提供一種如式I所示的化合物、或其藥學上可接受的鹽：

其中，R₁或R₂分別獨立地選自CH₃、CH₂D、CHD₂或CD₃，R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈或R₉分別獨立地選自H(氫)或D(氘)，條件是R₁～R₉中至少包含一個氘原子。