[發明專利]用于艱難梭狀芽胞桿菌感染的4,6-二(鄰硫代磷酸鹽)-肌醇-1,2,3,5-四-鄰硫酸鹽

有效

• 申請號: 201680071687.5
• 申請日: 2016-12-12
• 公開（公告）號: CN108368137B
• 公開（公告）日: 2020-11-13
• 發明（設計）人: M·依瓦森;J-C·勒魯;B·卡斯塔格內
• 申請（專利權）人: 蘇黎世聯邦理工學院
• 主分類號: C07F9/177
• 分類號: C07F9/177;A61K31/6615;A61P31/04
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司 11127
• 代理人: 龐東成;宋珂

本發明涉及肌醇雙硫代磷酸鹽?四硫酸鹽，其特別用于治療與艱難梭狀芽胞桿菌感染相關的癥狀。

本發明涉及4,6-二(鄰硫代磷酸鹽)-肌醇-1,2,3,5-四-鄰硫酸鹽及其作為艱難梭狀芽胞桿菌毒素的腸溶活化劑在預防和治療與艱難梭狀芽胞桿菌感染相關的中毒癥狀中的應用。

背景技術

艱難梭狀芽胞桿菌的感染可導致嚴重的、甚至威脅生命的腹瀉。癥狀是由艱難梭狀芽胞桿菌合成的兩種毒素TcdA和TcdB引起的。該毒素可以進入結腸內壁上的細胞，在那里它們被胞質內肌醇六磷酸鹽(IP6)活化并發揮其毒性作用。一種建議的治療干預措施是在結腸腔的細胞外空間中活化毒素。活化的毒素不再能夠進入結腸細胞，并且在結腸腔內它們不能發揮其毒性作用。因此，結腸腔內毒素的活化使毒素對受影響的患者無害。

IP6不能用于治療干預，因為它在結腸腔中由于高濃度的鈣而沉淀。

WO2013045107A1顯示了PEG-修飾的肌醇磷酸鹽化合物和混合的肌醇磷酸鹽-硫酸鹽化合物及其在艱難梭狀芽胞桿菌毒素活化中的應用。其中所示化合物的活性是有希望的，不過，對其中相關結果的改進將是有利的。因此，本發明要解決的問題在于提供在高鈣濃度下表現出更強活性的艱難梭狀芽胞桿菌活化劑。

這一問題通過獨立權利要求的主題來解決。

發明內容

在對WO 2013045107A1中首次顯示的化合物類的研究期間，令人驚訝地發現一個小子類的混合的肌醇四硫酸鹽-雙硫代磷酸鹽化合物在效果上遠優于先前研究的混合硫酸鹽-磷酸鹽化合物(參見圖1)。

根據本發明的第一方面，提供了由通式(I)表征的化合物：

其中，六個X中的兩個是OPSO₂^2-，其余的X是OSO₃^-。

式I中的直線旨在表明單個環碳原子的立體化學不明確。該式旨在涵蓋任何非對映異構體。

在某些實施方式中，所述化合物由通式(IIa)或(IIb)表征：

根據本發明的第二方面，提供了式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)規定的化合物，其用作治療或預防疾病的藥物。

根據本發明的第三方面，提供了式(I)、(IIa)或(IIb)規定的化合物，其用于治療或預防艱難梭狀芽胞桿菌感染，或用于治療或預防與艱難梭狀芽胞桿菌感染相關的癥狀。

本發明的化合物不需要穿透哺乳動物或細菌膜才具有活性。另外，本發明的化合物不會對艱難梭狀芽胞桿菌產生選擇性壓力，從而避免了與耐藥性有關的問題。

根據本發明的第四方面，提供了包含由式(I)、(IIa)或(IIb)規定的化合物的劑型，其特別用于治療或預防艱難梭狀芽胞桿菌感染，或用于治療或預防與艱難梭狀芽胞桿菌感染相關的癥狀。

在某些實施方式中，該劑型是口服制劑，特別是片劑、膠囊、錠劑、粉末、溶液或糖漿。

根據本發明的替代性方面，提供了作為藥物的如本發明上述方面所述的化合物，特別是作為配制用于預防或治療與艱難梭狀芽胞桿菌感染相關的癥狀的藥物。

在某些實施方式中，該藥物單獨包含如本發明上述方面所述的化合物，或包含該化合物與一種或多種藥學上可接受的賦形劑或載體。

該藥物可以單獨施用或與一種或多種治療劑組合施用，特別是與抗菌性藥物組合施用，更特別地與選自包含(作為非限制性實例)甲硝噠唑、萬古霉素或非達霉素的組中的抗菌性藥物組合施用。