[發明專利]用于軟骨損傷的檢測和治療的微米和納米裝置

有效

• 申請號: 201680069894.7
• 申請日: 2016-10-05
• 公開（公告）號: CN108697804B
• 公開（公告）日: 2022-11-15
• 發明（設計）人: 約瑟夫·博雷利;唐力平;J·周
• 申請（專利權）人: 德克薩斯州立大學董事會;約瑟夫·博雷利
• 主分類號: A61K47/36
• 分類號: A61K47/36;A61K31/728;C08B37/08;C08J3/075
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅;李渤

本發明提供了靶向探針、成像探針和用作藥物的探針以治療損壞的軟骨，其中所述探針靶向損傷的組織，然后可以成像和/或釋放藥劑以引發周圍軟骨細胞從健康組織向損傷的組織遷移和/或募集滑膜干細胞。

發明的技術領域

本發明涉及用于檢測和治療損傷的軟骨的微型支架的開發。我們的發明基于微米或納米尺寸的支架的設計，其可以(1)通過靶向活化的/損傷的細胞診斷損傷的軟骨，和(2)通過釋放生物分子以促進自體干細胞和軟骨細胞應答來修復損傷的軟骨(募集和軟骨再生)。

背景技術

在不限制本發明的范圍的情況下，就用于開發用于檢測和治療損傷的軟骨的微型支架的組合物和方法描述本發明的背景。

支架由生物可降解的材料制成，其可通過針注射給予，并且還具有釋放生物分子的能力。為了細胞靶向，支架含有對于活化的/損傷的/或凋亡的細胞而言獨特的配體。這些配體包括用于CD44受體的透明質酸(在活化的軟骨細胞上被上調)，用于活化的巨噬細胞的葉酸。配體可以是支架的部分或被涂覆在支架上和支架內部。

用于促進干細胞應答的生物分子包括促紅細胞生成素、基質來源因子。生物分子可通過物理吸附或化學結合負載到支架載體中。

發明內容

創傷后骨關節炎(PTOA)是最常見的關節炎形式之一。PTOA被認為是關節軟骨損傷的結果。傳統上，已經使用X射線和MRI來檢查發生于損壞的軟骨中的解剖變化。不幸的是，沒有方法檢測早期軟骨損傷，特別是在細胞水平。以前的研究已表明，PTOA中軟骨細胞凋亡和蛋白聚糖消耗之間存在良好的關系。

關節炎是以炎癥為特征的關節疾病。有許多類型的關節炎。關節炎的類型范圍從與軟骨磨損有關的那些到與由過于活躍的免疫應答導致的炎癥有關的那些。

關節炎的標準治療始于減輕體重、低強度運動和關節周圍的肌肉強化，以及口服非甾體抗炎藥(NSAID)。為了減少通常與長期使用NSAID和甾體有關聯的全身性并發癥，關節內注射可的松或潤滑聚合物(Hylamers)。盡管這些藥物治療有效地減少不適和許多癥狀，但它們對于改變關節炎的自然病程無效。這些治療的失敗使手術成為必需，其通常涉及清創、重建和使用人工植入物替換磨損的關節表面。像藥理學方法一樣，常規的外科療法無法恢復關節軟骨關節的全部功能。此外，關節假體可能與天然組織不良地結合，引起異物反應并且壽命有限，每十到十五年需要多次手術干預。有效和持久治療的缺乏使得可以改善關節的愈合，同時減少炎癥反應的新的治療方法成為必要。本發明被設計為永久治愈關節炎。

本發明提供了用于使損壞的軟骨成像的靶向探針。靶向探針可靶向損傷的組織，然后釋放趨化因子以引發周圍軟骨細胞從健康組織向損傷的組織遷移。靶向探針可以靶向損傷的組織，然后釋放趨化因子以募集滑膜干細胞。干細胞隨后分化成軟骨細胞，該軟骨細胞然后參與軟骨再生。在一些實施方案中，要求保護的發明可以實施所有這三種功能，而在其他實施方案中，要求保護的發明可以實施這些功能中的全部、一種或兩種。

本發明提供了關節炎軟骨靶向探針，其用作藥物以靶向和/或治療關節炎軟骨，其中關節炎軟骨靶向探針包含生物相容的透明質酸聚合物，其通過乙烯砜交聯以形成交聯的生物聚合物，其中生物相容的透明質酸聚合物具有10K至1.5M的分子量，并且生物相容的HA聚合物：乙烯砜的交聯比為4:1至1:4，并且交聯的生物聚合物具有大于約200nm的直徑以調節內化；與交聯的生物聚合物接觸的配體，其中配體是與CD44受體相互作用的透明質酸，與葉酸受體相互作用的葉酸或兩者；和與交聯劑、第一生物相容的聚合物、配體或其組合接觸的可檢測的標簽。