[發(fā)明專利]索拉貝隆兩性離子及其應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680069478.7
• 申請日: 2016-10-24
• 公開（公告）號: CN108290824B
• 公開（公告）日: 2022-03-11
• 發(fā)明（設計）人: R·E·史蒂文斯;D·趙;B·I·莫貝利
• 申請（專利權(quán)）人: B3AR治療股份有限公司
• 主分類號: C07C211/63
• 分類號: C07C211/63;A61K31/13;A61K31/4188;C07D491/048
• 代理公司: 北京嘉和天工知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 11269
• 代理人: 甘玲;繆策

本申請涉及對下尿路癥狀(如，例如，膀胱過度活動癥和前列腺疾病)的治療有用的索拉貝隆兩性離子。此外，本申請涉及用于治療下尿路癥狀的利用索拉貝隆兩性離子的藥物組合物和治療方法。本申請還涉及從索拉貝隆兩性離子制備索拉貝隆鹽酸鹽的方法。

對相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求于2015年10月23日提交的美國臨時申請?zhí)?2/245,656；于2015年10月23日提交的美國臨時申請?zhí)?2/245,670；于2016年6月3日提交的美國臨時申請?zhí)?2/345,327；于2016年6月3日提交的美國臨時申請?zhí)?2/345,357；以及于2016年6月3日提交的美國臨時申請?zhí)?2/345,574的權(quán)益，上述申請的公開內(nèi)容特此通過引用被整體并入。

概述

本申請的實施方案涉及用于β-3-腎上腺素受體激動劑索拉貝隆(solabegron)的制備方法，和在用于制備索拉貝隆的方法中有用的化合物以及包括對治療目的有用的化合物的組合物。

β-腎上腺素受體屬于介導激素腎上腺素和去甲腎上腺素的生理作用的腎上腺素受體家族。已經(jīng)例如通過J R S Arch et.al.,Nature,309,163-165(1984)；C Wilsonet.al.,Eur.J.Pharmacol.,100,309-319(1984)；L J Emorine et.al.,Science,245,1118-1121(1989)；和A.Bianchetti et.al.Br.J.Pharmacol.,100,831-839(1990)描述了這樣的受體。

在例如歐洲專利申請EP-A-0455006和EP-A-0543662中公開了對β-腎上腺素受體具有活性的苯乙醇胺衍生物。

腎上腺素受體的亞型α₁-、α₂-、β₁-、β₂-和β₃-可以基于其藥理性質(zhì)和生理效應被識別。刺激或阻斷這些受體(但不包括β3)的化學試劑被廣泛用于臨床醫(yī)學。最近，重點已經(jīng)被放在特定的受體選擇性，以便降低部分由與其他受體的相互作用引起的副作用。

已知β-腎上腺素受體(β₃和/或β-3)存在于脂肪組織和胃腸道中。具有β-腎上腺素受體激動劑活性的化合物也已經(jīng)被描述為在高血糖癥的治療中是有用的；被描述為在下尿路癥狀(如，例如，膀胱過度活動癥和前列腺疾病)的治療中是有用的；被描述為動物生長促進劑；被描述為血小板聚集抑制劑；被描述為增強肌肉收縮劑；被描述為抗動脈粥樣硬化劑；以及被描述為在青光眼的治療中是有用的。

一種特別有用的β-3腎上腺素受體激動劑是3’-[(2-{[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥乙基]氨基}乙基)氨基]聯(lián)苯基-3-羧酸(以下簡稱“索拉貝隆”)式I：

索拉貝隆在美國專利號6,251,925中作為化合物、藥物組合物和治療方法被描述并且被要求保護，并且在美國專利號8,642,661和美國專利公布號2013/0172277A1中作為與抗毒蕈堿劑的組合療法被描述和被要求保護。此外，Ohlstein等已經(jīng)證明索拉貝隆顯著降低具有中度至重度OAB的女性中的OAB的癥狀，表明索拉貝隆是安全的、耐受良好的，并且與安慰劑相比，未證明不良反應的顯著差異。Ohlstein,E.H.,et al.,A Multicenter,Double-Blind,Randomized,Placebo-controlled Trial of theβ3-AdrenoceptorAgonist Solabegron for Overactive Bladder,Eur.Urol.,2012,62(5),834-40。美國臨時專利申請?zhí)?2/020,889描述了在健康人類志愿者中進行的藥物相互作用研究，使用單獨以及彼此組合施用的重復口服劑量的索拉貝隆和奧昔布寧，以便評定對藥代動力學參數(shù)和藥效學參數(shù)的影響，如通過排尿后殘余(PVR)量測量。