[發(fā)明專利]用于抗血管生成治療或預(yù)防的化合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680066580.1
• 申請日: 2016-10-14
• 公開（公告）號: CN108738319B
• 公開（公告）日: 2023-09-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: D·貝茨;J·莫里斯;哈米什·托普;珍妮弗·巴特森;安德魯·大衛(wèi)·莫利
• 申請（專利權(quán)）人: 埃克森納特有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;C07D413/14;A61K31/496;C07D401/12;C07D405/12;C07D413/12;C07D417/12;C07D417/14;C07D261/18;C07D263/48;C07D307/52;C07D307/68;A61P27/02
• 代理公司: 北京三環(huán)同創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11349
• 代理人: 邵毓琴;李晶

本文描述了抗血管生成治療或預(yù)防纖維化的方法以及在這些方法中使用的化合物，所述抗血管生成治療例如：對眼部新生血管形成或癌癥的治療，對通透性過高疾病的治療，對神經(jīng)性疾病和神經(jīng)退行性疾病的治療，對疼痛的治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗血管生成治療以及用于抗血管生成治療的化合物，特別是以新生血管形成為特征的病癥的抗血管生成治療，例如，老年性黃斑變性和癌癥。

本發(fā)明還涉及對通透性過高疾病的治療以及在治療通透性過高疾病中使用的化合物。

本發(fā)明還涉及對神經(jīng)性疾病和神經(jīng)退行性疾病的治療以及在治療神經(jīng)性疾病以及神經(jīng)退行性疾病(例如，阿爾茲海默病)中使用的化合物。

本發(fā)明還涉及對疼痛的治療以及在治療疼痛中使用的化合物。

本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防纖維化(例如，特發(fā)性肺纖維化)的方法以及在這些方法中使用的化合物。

背景技術(shù)

老年性黃斑變性(AMD)是一種導致視覺損失的疾病，其影響黃斑的中心區(qū)域，所述老年性黃斑變性是超過50歲的人失明的主要原因(Bressler，2004)。滲出性AMD是AMD中最嚴重的形式(Ferris等人，1984)，其主要由黃斑下方的脈絡(luò)膜循環(huán)引起并且特征為脈絡(luò)膜新生血管形成(CNV)。CNV是新血管由脈絡(luò)膜至視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)的異常生長(Patz等人，1997)，其被認為由于RPE下方的血液和漿液的滲漏而引起視覺損失，這樣的滲漏最終引起光感受器損失、視網(wǎng)膜脫離和密集的黃斑疤痕(Fine等人，2000；Campochiaro等人，2006)。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是血管生成和血管滲漏的關(guān)鍵因子(Dvorak等人，1995)，其在CNV發(fā)展的過程中被上調(diào)(D’Amore，1994；Spilsbury等人，2000；Anderson等人，2002；Das等人，2003)并且已成為治療滲出性AMD的關(guān)鍵性治療靶點。

VEGF是復合基因，其選擇性地剪接形成多個同等型的家族(Leung等人，1989；Jingjing等人，1999)，每個同等型在生物性質(zhì)、活性和功能方面不同(Houck等人，1991)。大多數(shù)細胞通常表達同等型VEGF₁₂₁，VEGF₁₆₅和VEGF₁₈₉，而VEGF₁₄₅和VEGF₂₀₆是相對罕見的。大多數(shù)VEGF同等型(VEGF₁₁₁除外(Mineur等人，2007))包含外顯子1-5，除編碼硫酸肝素(HS)結(jié)合域的外顯子6和7的不同部分之外。

2002年，從近端剪接位點(PSS)至遠端剪接位點(DSS)的66個堿基的下游顯示出第八外顯子的差異剪接(Bates等人，2002；Woolard等人，2004)。在該區(qū)域的選擇性剪接產(chǎn)生第二家族同等型(VEGF_xxxb)，值得注意的是它們的抗血管生成性質(zhì)(Perrin等人，2005)。WO03/012105(其全部內(nèi)容通過引用并入本文)公開了選擇性剪接的同等型和它們的治療意義。

在病理性血管生成過程中，促血管生成同等型被選擇性上調(diào)(Bates等人，2002；Varey等人，2008；Pritchard-Jones等人，2007)，這表明VEGF_xxx和VEGF_xxxb可能具有各自的調(diào)節(jié)性通路。這些抗-血管生成同等型(例如，VEGF₁₆₅b和VEGF₁₂₁b)已在視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜新生血管形成的動物模型中表現(xiàn)出在眼內(nèi)注射之后有效抗血管生成(Hua等人，2008)，并且產(chǎn)生內(nèi)皮細胞和視網(wǎng)膜上皮細胞的細胞保護作用(Magnussen等人，2010)。