[發(fā)明專利]包含作為活性成分的7-氮雜吲哚啉-2-酮衍生物或其可藥用鹽的藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680066277.1
• 申請日: 2016-10-31
• 公開（公告）號: CN108368108B
• 公開（公告）日: 2021-09-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 程炳善;金貞愛;南泰圭
• 申請（專利權(quán)）人: 嶺南大學(xué)研究合作基金會
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D401/06;A61K31/437;A61K31/4439
• 代理公司: 中原信達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11219
• 代理人: 金海霞;楊青

本發(fā)明涉及7?氮雜吲哚啉?2?酮衍生物或其可藥用鹽，并且7?氮雜吲哚啉?2?酮衍生物或其可藥用鹽可以有利地用作用于抑制癌癥生長和癌癥轉(zhuǎn)移的藥物材料。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療癌癥疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含7-氮雜吲哚啉-2-酮衍生物或其可藥用鹽作為活性成分。

背景技術(shù)

癌癥患者死亡的主要原因之一是癌癥的轉(zhuǎn)移，這也是當(dāng)前臨床應(yīng)用中的化學(xué)療法或免疫療法不能大大有助于提高癌癥患者的生存力的原因。

大多數(shù)實體瘤轉(zhuǎn)移顯示癌細(xì)胞在癌細(xì)胞首次出現(xiàn)的部位增殖，并且隨著癌塊增大，通過新的血管為腫瘤提供生長和增殖所需的營養(yǎng)和氧。然后，癌細(xì)胞從癌塊中分離出來，通過血管遷移到身體的其他部位，然后遷入在此再次發(fā)生細(xì)胞增殖的繼發(fā)性部位。也就是說，滲透到腫瘤中的新血管賦予轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)的機會，這對于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移是至關(guān)重要的幫助(非專利文獻(xiàn)1)。

在癌癥的生長和轉(zhuǎn)移以及血管生成中發(fā)揮關(guān)鍵作用的信號傳導(dǎo)分子是包括VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor，血管內(nèi)皮生長因子)的生長因子及其受體。為生長因子受體的關(guān)鍵部分的受體酪氨酸激酶(RTK)參與多種細(xì)胞活動，例如細(xì)胞存活、分化、遷移、增殖等。這樣的RTK通過在各種癌細(xì)胞中的異常調(diào)節(jié)和過度活化而在癌癥的生長和惡性進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。多種RTK(包括VEGF受體2(KDR)酪氨酸激酶)調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的存活和增殖，并且還通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移以及管狀形成來誘導(dǎo)血管生成。在癌癥的情況下，分泌除VEGF以外的多種生長因子以刺激癌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的RTK，由此導(dǎo)致腫瘤生長和通過血管轉(zhuǎn)移。因此，在僅抑制KDR酪氨酸激酶的情況下，癌細(xì)胞顯示出對其的抗性，并且被抑制的癌癥的生長重新開始。因此，抑制多種生長因子的受體RTK是用于開發(fā)抗癌藥物的有效策略。代表性的實例是舒尼替尼(商標(biāo)：Sutent[蘋果酸舒尼替尼])，其為一種多靶點RTK抑制劑。

為了使癌細(xì)胞通過血管遷移到身體的其他部位，癌細(xì)胞必須經(jīng)歷侵入過程。為此，癌細(xì)胞分泌過表達(dá)的蛋白酶以使細(xì)胞外基質(zhì)降解。這樣的降解酶包括基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、組織蛋白酶和多種蛋白酶。存在許多類型的MMP，并且MMP是通過從癌癥周圍組織中的細(xì)胞例如成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞以及癌細(xì)胞中分泌來介導(dǎo)癌癥侵襲和轉(zhuǎn)移的最重要酶組之一。通過VEGF與VEGFR2結(jié)合的細(xì)胞間信號傳導(dǎo)抑制MMP的表達(dá)(非專利文獻(xiàn)2)。此外，MMP參與調(diào)節(jié)VEGF或VEGFR2的表達(dá)(非專利文獻(xiàn)3和4)。

癌癥生長、血管生成和轉(zhuǎn)移的綜合調(diào)節(jié)最終將成為用于治療癌癥和降低由于癌癥轉(zhuǎn)移引起的死亡率的有效方式。此外，選擇參與癌癥生長、血管生成和癌細(xì)胞侵襲/轉(zhuǎn)移的整個過程的靶向分子例如RTK將是有效的。此外，抑制癌癥生長的常規(guī)抗癌藥物由于長期施用引起毒性問題的事件需要開發(fā)為針對轉(zhuǎn)移具有抑制作用且具有低毒性的有效抗癌劑的藥物。

[非專利文獻(xiàn)]

1.Folkman and Tyler，Cancer Invasion and metastasis，Biologicmechanisms and Therapy(S.B.Day ed.)Raven press，New York，pp94-103，1977；Polverini PJ，Grit.Rev.Oral.Biol.Med..1995，6，230-247.

2.Ugarte-Berzal E.et al.，Blood 2010，11 5(4)：846-849.

3.Mazor R.et al.，The Journal of Biological Chemistry 2013，288，598-607.

4.Eisenach P.A.et al..Journal of Cell Science 2013，123：4182-4193.

發(fā)明內(nèi)容

技術(shù)問題