[發明專利]具有抗趨除特性的修飾的T細胞及其用途

在審

• 申請號: 201680065801.3
• 申請日: 2016-09-16
• 公開（公告）號: CN108348545A
• 公開（公告）日: 2018-07-31
• 發明（設計）人: 馬克·C·波茲南斯凱;法布里奇奧·維亞內洛
• 申請（專利權）人: 綜合醫院公司以麻省總醫院名義經營
• 主分類號: A61K33/24
• 分類號: A61K33/24;A61K31/337;A61K31/395
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 張國梁;張瑩

本發明提供用于制備修飾的免疫細胞(例如T細胞)組合物的離體方法和組合物及其用途，所述組合物具有整體抗趨除特性，用于有效力且有效率地治療患者中的腫瘤或癌癥。

對相關申請的交叉引用

基于35U.S.C.§119(e)，本申請要求2015年9月18日提交的美國臨時申請號62/220,927；2015年9月18日提交的62/220,857；2016年3月3日提交的62/303,368；和2016年3月3日提交的62/303,365的優先權權益；其每一個都通過引用整體結合于此。

發明背景

在原核生物和真核生物中發生應答于特定刺激的細胞運動。這些生物體中觀察到的細胞運動已被分為三種類型：趨化性(chemotaxis)，或細胞沿著化學品濃度增加的梯度運動；負趨化性(negative chemotaxis)，其被定義為沿著化學刺激的梯度下降的運動；和化動性(chemokinesis)，或由化學試劑誘導的細胞隨機運動的增加。

趨化性和化動性應答于稱為趨化因子的一類蛋白質而發生在哺乳動物細胞中。另外，在哺乳動物細胞中已經觀察到化學排斥物(chemorepellent)或趨除性(fugetactic)活性。例如，一些腫瘤細胞分泌足以從腫瘤部位排斥免疫細胞的趨化因子濃度，從而降低免疫系統靶向和根除腫瘤的能力。轉移癌細胞可以使用類似的機制來逃避免疫系統。例如從表達高水平CXCL12或白細胞介素8(IL-8)的腫瘤排斥T細胞允許腫瘤細胞逃避免疫控制。

CXCR4是在人類中由CXCR4基因編碼的蛋白質。CXCR4由多種正常細胞表達以及在腫瘤上表達。CXCR4是基質衍生因子-1(stromal-derived-factor-1，SDF-1，也稱為CXCL12)的α-趨化因子受體，所述趨化因子賦有對淋巴細胞有效的趨化活性。多達85％的實體瘤和白血病以足以具有趨除效應(例如，從腫瘤排斥免疫細胞)的水平表達CXCL12。經常以這種水平表達CXCL12的癌癥包括但不限于前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、胃癌、食道癌和白血病。

抗趨除劑(anti-fugetactic agent)抑制腫瘤細胞的趨除活性并允許患者的免疫系統靶向腫瘤?？冠叧齽┖涂冠叧齽┑娜磉f送是本領域中已知的(參見，例如，美國專利申請公開號2008/0300165，其通過引用整體結合于此)。然而，迄今為止所描述的抗趨除劑的遞送將可能導致一部分抗趨除劑與腫瘤或其它部位上的CXCR4受體結合，從而使得與免疫細胞(包括T細胞)結合的抗趨除劑的有效濃度變得不可預測。

此外，免疫細胞療法(即，向患者輸注自體、同種異體或永生化免疫細胞)已經顯示輸注的免疫細胞可能“卡住”在特定組織中，導致輸注的免疫細胞在其能夠到達目標癌細胞之前即被消除。

因此，仍然需要靶向腫瘤的治療和組合物以有效力且有效率地殺死腫瘤和/或轉移癌細胞。

發明概述

抗趨除劑(諸如AMD3100)與免疫細胞(例如T細胞)締合或結合，從而阻斷與免疫細胞相關的趨化因子的趨除活性并且允許免疫細胞靶向腫瘤或癌細胞。所述締合或結合可以是任何合適的機制，包括例如經由結合免疫細胞上的CXCR4受體。令人驚訝的是，已經發現這些抗趨除劑的抗趨除是濃度依賴性的。特別地，已經發現當免疫細胞遇到過高濃度的抗趨除劑時，抗趨除效應消失。因此，將阻止免疫細胞有效地穿透腫瘤或在轉移性癌細胞中歸巢。

CXCR4受體存在于多種組織以及腫瘤中。此外，人體內的T細胞群接近或超過一萬億個細胞。盡管不受理論束縛，但是預期靶向免疫細胞上表達的細胞表面受體(例如CXCR4)的抗趨除劑的全身遞送導致整個身體中該藥劑與受體的無差別結合。這種結合稀釋了所述藥劑，可能使得體內修飾足夠的免疫細胞以具有抗趨除性并且有效力且有效率地根除患者中的腫瘤和/或癌細胞的效率較低。