[發明專利]一次性交替切向流過濾單元

有效

• 申請號: 201680065697.8
• 申請日: 2016-08-26
• 公開（公告）號: CN108368839B
• 公開（公告）日: 2020-01-07
• 發明（設計）人: 特拉維斯·R·沃德;史蒂文·R·珀爾;亞當·馬龍;蒂姆·厄蘭德森
• 申請（專利權）人: 維培駿公司
• 主分類號: F04B43/02
• 分類號: F04B43/02;F04B53/16;F04F99/00;F15C1/16;F16D1/04
• 代理公司: 11204 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 王達佐;王艷春

本文公開堅固的一次性交替切向流(ATF)殼體和隔膜泵單元以及制造、測試、潤濕和使用它們的相關方法。

技術領域

本發明涉及一次性交替切向流過濾單元，該一次性交替切向流過濾單元包括殼體和隔膜泵以及附件，殼體和隔膜泵例如用于過濾系統，附件用于在保持無菌環境的同時潤濕/沖洗過濾器。

背景技術

通常執行過濾來分離、凈化、改變和/或濃縮流體溶液、混合物或懸浮液。在生物技術、制藥和醫療行業中，過濾對藥物、診斷和化學品以及許多其他產品的成功生產、處理和分析至關重要。作為示例，過濾可用于對流體進行滅菌，以及將復雜的懸浮液凈化成過濾的“純凈”部分和未過濾部分。類似地，可通過除去或“過濾掉”懸浮介質來濃縮懸浮液中的成分。另外，通過適當選擇過濾器材料、過濾器孔徑和/或其他過濾器變量，已經開發出許多其他專用過濾器用途；這些可能涉及對各種源的成分進行選擇性隔離，其中，該成分包括微生物培養物、血液以及可能作為溶液、混合物或懸浮液的其他流體。

生物制造過程通過實質性的過程強化而得到發展。現在用于生產重組蛋白、病毒樣顆粒(VLP，virus-like particle)、基因治療顆粒和疫苗的真核生物和微生物細胞培養物二者均包括可實現100e6細胞/ml或更高的細胞生長技術。這使用細胞截留裝置來實現，該細胞截留裝置去除代謝廢物，并通過額外的營養素為培養物補充給養。最常見的細胞截留手段之一是使用交替切向流(ATF,alternating tangential flow)的中空纖維過濾來灌注生物反應器培養。商業規模過程和開發規模過程二者都使用控制隔膜泵執行ATF以通過中空纖維過濾器的裝置(參見例如第6,544,424號美國專利)，其中，泵和過濾器封閉在不銹鋼件中，并且在使用之前進行高壓滅菌以保持無菌。為了經濟性和靈活性，許多生產設施都在努力使用一次性產品，然而，由不銹鋼ATF轉換為一次性預滅菌裝置具有重大挑戰。

使用ATF裝置進行大規模生產需要能承受很大力并保持硅隔膜完整性的泵腔室殼體。需要將隔膜密封在一次性塑料泵的半球內的構件。另外，在用γ輻射或環氧乙烷對裝置進行滅菌之后，干燥的過濾器必須用液體沖洗，并且使膜的纖維潤濕以獲得有效的灌注，因而該裝置必須設計成在使用之前允許潤濕過程。目前使用過濾裝置的做法包括進行完整性測試，以確保該裝置以膜兩端的預期流體通量速率灌注液體溶液，并且纖維或裝置中不存在會導致生產故障的泄漏。

本公開描述了一次性ATF裝置和使用方法，該一次性ATF裝置和使用方法克服了構建和使用適用于強化細胞培養生產的一次性ATF裝置的這些障礙。

發明內容

本公開提供了適用于支持高密度細胞培養過程的一次性ATF裝置。本公開還提供了用于使用一次性ATF裝置在無菌環境中獲得高過濾性能的方法。本公開至少部分基于如下發現：如果使用具有內螺紋的、可滅菌的(例如使用高壓釜、蒸汽、γ輻射、環氧乙烷)塑料夾環，其中，該內螺紋專門設計成與頂部和底部半球形ATF泵室閥協同工作，頂部和底部半球形ATF泵室閥具有頂部凸緣和底部凸緣，其中凸緣中的一個進行螺紋連接以與夾環配合，并且凸緣中的一個或多個可具有附加特征以協助密封隔膜以及專門設計的內部泵隔膜，就可簡單地制造無菌堅固的一次性ATF過濾殼體和泵單元，該一次性ATF過濾殼體和泵單元可承受商用過濾系統中使用這種一次性ATF單元所固有的巨大壓力和巨大壓力變化。

本公開還部分地基于端口和流體袋的配置，該端口和流體袋可在封閉式過濾器上提供液體的無菌沖洗同時保持無菌性，以便使所述裝置準備用于媒質從生物反應器的交替切向流動，而不將沖洗溶液引入生物反應器。使用ATF裝置從隔膜泵的交替切向流的能力提供了新穎的機構，從而在保持無菌環境的同時調節過濾器，以在灌注過程中獲得最佳性能。本公開描述了使用無血清生長媒質來完成過濾器的沖洗和潤濕的方法。ATF裝置的這種配置還允許測試過濾裝置的完整性，從而確保具有生物反應器的裝置操作期間的通量率性能。