[發明專利]制備奧貝膽酸及其衍生物的方法

在審

• 申請號: 201680064513.6
• 申請日: 2016-10-28
• 公開（公告）號: CN108348533A
• 公開（公告）日: 2018-07-31
• 發明（設計）人: 加布里埃爾·M·加爾文
• 申請（專利權）人: 英特塞普特醫藥品公司
• 主分類號: A61K31/575
• 分類號: A61K31/575;C07J9/00;C07J31/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 高瑜;鄭霞

1.一種制備奧貝膽酸(OCA)：

或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或氨基酸綴合物的方法，該方法包括用烷化劑烷基化該在化合物1的C-6位置的碳原子以形成化合物2：

其中PG是保護基團，并且

還原在化合物2的C-7位置的酮基基團以形成OCA：

2.一種制備化合物2或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或氨基酸綴合物的方法，該方法包括用烷化劑烷基化該在化合物1的C-6位置的碳原子以形成化合物2：

其中PG是保護基團。

3.如權利要求1或2所述的方法，其中該烷化劑選自烷基鹵化物、甲苯磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯、磺酸酯、烷基氧鎓鹽、二烷基硫酸酯、二烷基碳酸酯、和四烷基銨鹽。

4.如權利要求3所述的方法，其中該烷化劑是烷基鹵化物。

5.如權利要求4所述的方法，其中該烷基鹵化物是溴乙烷或碘乙烷。

6.如權利要求1或2所述的方法，其中該烷基化在非質子溶劑中進行。

7.如權利要求6所述的方法，其中該非質子溶劑選自四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、二甲亞砜(DMSO)、甲苯、己烷、苯、1,4-二噁烷、氯仿、二氯甲烷(DCM)、二乙醚、和甲基叔丁醚(MTBE)。

8.如權利要求1或2所述的方法，其中該烷基化在去質子化劑的存在下進行。

9.如權利要求8所述的方法，其中該去質子化劑選自C₁-C₆醇鹽、金屬氫氧化物、和金屬氫化物。

10.如權利要求1或2所述的方法，該方法進一步包括在烷基化化合物1之前使化合物1去質子化。

11.如權利要求10所述的方法，其中該去質子化劑選自C₁-C₆醇鹽、金屬氫氧化物、和金屬氫化物。

12.如權利要求1或2所述的方法，該方法進一步包括在烷基化該C-6位置的碳原子之后使化合物1去保護。

13.如權利要求12所述的方法，該方法包括使在C-3位置的羥基基團去保護。

14.如權利要求13所述的方法，該方法進一步包括使在C-24位置的羧基基團去保護，其中該在C-3位置的羥基基團的保護基團不是四氫吡喃基或芐基。

15.如權利要求14所述的方法，該方法包括使該在C-3位置的羥基基團和該在C-24位置的羧基基團去保護。

16.一種制備化合物2或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或氨基酸綴合物的方法，該方法包括

保護在KLCA的C-3位置的羥基基團以形成化合物1：

其中PG是保護基團，并且

用烷化劑烷基化該在化合物1的C-6位置的碳原子以形成化合物2：

17.如權利要求1、2和16中任一項所述的方法，其中該保護基團選自乙酰基、苯甲酰基、芐基、新戊酰基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、2-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、甲氧基甲基醚(MOM)、乙氧基乙基醚(EE)、對甲氧基芐基醚(PMB)、甲硫基甲基醚、三苯基甲基(三苯甲基或Tr)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基三苯甲基(MMT)、和甲硅烷基醚。

18.如權利要求17所述的方法，其中該保護基團是TMS或TBDMS。