[發明專利]用于制備依魯替尼及其中間體的方法

在審

• 申請號: 201680063300.1
• 申請日: 2016-10-28
• 公開（公告）號: CN108349980A
• 公開（公告）日: 2018-07-31
• 發明（設計）人: 蕭宗育;何孟芬;曾信彰;曹文馨;黃原章;羅偉碩
• 申請（專利權）人: 臺灣神隆股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D401/04;A61K31/519
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;徐迅

1.一種用于制備依魯替尼的方法，包括：

(5)在無機堿存在下，混合化合物8和丙烯酰氯

以形成酰化反應混合物；和

(6)從所述酰化反應混合物中分離依魯替尼，得到分離的依魯替尼。

2.如權利要求1所述的方法，其中，所述無機堿選自下組：Li₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃及其組合。

3.如權利要求1所述的方法，其中，步驟(5)在包含一種或多種有機溶劑的水性溶劑混合物中進行。

4.如權利要求3所述的方法，其中，所述水性溶劑混合物是包含水相和有機相的雙相反應體系。

5.如權利要求3所述的方法，其中，所述一種或多種有機溶劑選自下組：二氯甲烷、乙酸乙酯、2-甲基四氫呋喃、乙酸異丙酯及其組合。

6.如權利要求5所述的方法，其中，所述一種或多種有機溶劑是二氯甲烷。

7.如權利要求4所述的方法，其中，在步驟(6)中通過去除所述水相來分離依魯替尼而無需洗滌步驟。

8.如權利要求7所述的方法，其中，所述分離的依魯替尼包含依魯替尼/有機溶劑溶液。

9.如權利要求8所述的方法，其中，在所述分離的依魯替尼/有機溶劑溶液中的所述有機溶劑是DMSO。

10.如權利要求7所述的方法，其中，步驟(6)進一步包括濃縮所述有機相。

11.如權利要求10所述的方法，其中，所述分離的依魯替尼包含固體依魯替尼。

12.如權利要求1所述的方法，其中，步驟(5)在低于40℃的溫度下進行。

13.如權利要求12所述的方法，其中，步驟(5)在約20-30℃的溫度下進行。

14.如權利要求1所述的方法，其中，化合物8是如下制備的：

(2)化合物11

與化合物9接觸

以形成反應混合物；

(3)使所述反應混合物經歷光延反應條件以得到化合物12和12a

(4)脫保護化合物12和12a以形成化合物8。

15.如權利要求14所述的方法，其中，步驟(3)的所述光延反應條件包括惰性氣氛、三苯基膦、溶劑和偶氮二羧酸二異丙酯。

16.如權利要求15所述的方法，其中，所述溶劑選自下組：四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷及其組合。

17.如權利要求16所述的方法，其中，所述溶劑是四氫呋喃。

18.如權利要求14所述的方法，其中，步驟(3)在約20-30℃的溫度下進行。

19.如權利要求15所述的方法，其中，步驟(4)包括：

(i)將化合物12和12a與NaOH和MeOH混合以形成堿性脫保護反應混合物；和

(ii)向所述堿性脫保護反應混合物中加入足夠量的HCl以形成pH值為約-1至約5的酸性脫保護反應混合物。