[發明專利]用于治療疼痛的組合物和方法

在審

• 申請號: 201680062362.0
• 申請日: 2016-08-26
• 公開（公告）號: CN108350039A
• 公開（公告）日: 2018-07-31
• 發明（設計）人: R·約翰·科利爾;艾薩克·肖;布蘭德利·L·彭特盧特
• 申請（專利權）人: 哈佛大學校長及研究員協會;麻省理工學院
• 主分類號: C07K14/195
• 分類號: C07K14/195
• 代理公司: 北京信慧永光知識產權代理有限責任公司 11290
• 代理人: 董世豪;楊國強

1.一種融合蛋白，其包含：

a)肉毒神經毒素(BTx)或破傷風神經毒素(TTx)，以及

b)炭疽毒素保護性抗原(PA)或PA的C末端受體結合結構域，

其中(a)部分和(b)部分連接或融合在一起。

2.如權利要求1所述的融合蛋白，其中所述BTx或TTx包含BTx或TTx酶部分和易位信號。

3.如權利要求2所述的融合蛋白，其中所述BTx酶部分或易位信號選自BTx/A、BTx/B、BTx/C、BTx/D、BTx/E、BTx/F、BTx/G和非肉毒梭狀芽孢桿菌類毒素中任一個的BTx輕鏈和重鏈結構域。

4.如權利要求2所述的融合蛋白，其中所述BTx或TTx酶部分或易位信號選自表1所示的代表性LC酶部分或H_N易位肽。

5.如權利要求1所述的融合蛋白，其中所述(a)部分和(b)部分或者所述酶部分和易位肽通過接頭肽連接。

6.如權利要求5所述的融合蛋白，其中所述接頭肽的長度為1-20個氨基酸。

7.如權利要求6所述的融合蛋白，其中所述接頭肽在人類血清中穩定至少1分鐘。

8.如權利要求7所述的融合蛋白，其中所述接頭肽包含至少一個Gly或Ser氨基酸。

9.如權利要求6或7所述的融合蛋白，其中所述接頭肽不包含Lys和/或Arg。

10.如權利要求1所述的融合蛋白，其中所述PA的C末端受體結合結構域包含PAd4結構域、PAd2和PAd4結構域或PA63。

11.如權利要求1所述的融合蛋白，其中所述PA或所述PA的C末端受體結合結構域耐蛋白酶裂解。

12.如權利要求11所述的融合蛋白，其中所述PA或所述PA的C末端受體結合結構域耐弗林蛋白裂解、或Lys C裂解、或兩者。

13.一種融合蛋白，其包含：

a)非細胞毒性蛋白酶，所述蛋白酶能夠裂解傷害感受器神經元中的SNARE蛋白；以及

b)能夠結合炭疽毒素保護性抗原(PA)或其片段的蛋白，

其中所述PA或片段結合所述傷害感受器神經元上表達的受體。

14.如權利要求13所述的融合蛋白，其中所述非細胞毒性蛋白酶包含梭狀芽孢桿菌神經毒素L鏈。

15.如權利要求14所述的融合蛋白，其中所述梭狀芽孢桿菌神經毒素為肉毒神經毒素(BTx)或破傷風神經毒素(TTx)。

16.如權利要求14所述的融合蛋白，其中所述梭狀芽孢桿菌神經毒素L鏈選自表1。

17.如權利要求13所述的融合蛋白，其中所述傷害感受器神經元上表達的PA結合受體為ANTXR2(CMG2)。

18.如權利要求13所述的融合蛋白，其中所述能夠結合PA的蛋白為：

i)炭疽毒素致死因子(LF)；或

ii)炭疽毒素水腫因子(EF)。

19.如權利要求18所述的融合蛋白，其中LF的PA結合結構域為LF的N末端結構域(縮寫為LFPABD或LFn)。

20.如權利要求18所述的融合蛋白，其中EF的PA結合結構域為EF的N末端結構域(縮寫為EFPABD或EFn)。