[發明專利]ACP-196的晶型及其制備方法和藥物組合物

有效

• 申請號: 201680060384.3
• 申請日: 2016-10-05
• 公開（公告）號: CN108137605B
• 公開（公告）日: 2021-07-13
• 發明（設計）人: 盛曉紅;盛曉霞;朱濤
• 申請（專利權）人: 杭州領業醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/4985;A61P19/08;A61P29/00;A61P31/00;A61P35/00;A61P37/00
• 代理公司: 北京信諾創成知識產權代理有限公司 11728
• 代理人: 王宇;陳悅軍

ACP?196的晶型，晶型的制備方法，其藥物組合物及其在制備用于治療和/或預防布魯頓酪氨酸激酶(BTK)介導的病癥如自身免疫性疾病或病癥、異種免疫性疾病或病癥、癌癥包括淋巴瘤以及炎性疾病或病癥的藥物中的用途，與已知的ACP?196固體形式相比，所述晶型在結晶度方面具有優勢。

技術領域

本申請涉及藥物化學結晶技術領域。具體而言，本申請涉及ACP-196的晶型、其制備方法、藥物組合物和用途。

背景技術

ACP-196是第二代布魯頓氏酪氨酸激酶(BTK)抑制劑，可用于治療或預防布魯頓酪氨酸激酶介導的病癥如慢性淋巴細胞白血病(CLL)。該藥物通過持久地結合BTK而發揮作用。BTK是一連串蛋白鏈的一部分，該蛋白鏈將生長信號從CLL細胞表面傳播到細胞核內的基因，使得癌癥細胞得以生存和生長。通過阻斷BTK，ACP-196可以使該生長信號的傳遞停止因而CLL細胞死亡。

ACP-196化學名稱為4-[8-氨基-3-[(2S)-(1-(1-氧-2-丁炔-1-基)-2-吡咯烷基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-N-2-吡啶苯甲酰胺，英文名為Acalabrutinib，CAS號1420477-60-6，其化學結構式如下(II)所示：

專利文獻CN103889987A報道了ACP-196的制備方法，并公開了ACP-196的液相色譜質譜聯用(LCMS)數據。本發明人研究發現，按照CN103889987A中實施例6的制備方法得到的ACP-196為黃色無定型物，其具有晶型不穩定、易吸濕、流動性差的缺點。專利文獻CN103889987A中還提及無定型和多種晶型等物理形式都在其保護范圍之內，但該專利并沒有提供任何這些物理形式的特征性數據，因此不能作為充分的公開內容。

鑒于現有技術尚存不足，本領域仍需要開發具有更多改進性能的結晶態的ACP-196，以滿足藥物制劑對于活性物質的形態、穩定性等物化性質的嚴格要求。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的是提供ACP-196的晶型以及它們的制備方法、包含所述晶型的藥物組合物和用途。所述晶型為穩定的結晶態固體，應具有一種或多種改進的特性，特別在結晶度、吸濕性、形貌、制劑可加工性、晶型穩定性等方面。此外，本發明還涉及所述晶型的制備方法、包含所述晶型的藥物組合物及其用途。

根據本發明目的，本發明的內容之一是提供固態的ACP-196晶型1及其制備方法。

本發明提供結構式如下式(I)所示的ACP-196晶型1：

所述ACP-196晶型1為二水合物，使用Cu-Kα輻射，所述晶型1以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖具有以下特征峰：7.6±0.2°、10.5±0.2°、12.6±0.2°、15.2±0.2°、17.9±0.2°和21.7±0.2°。

在本發明優選的一個實施方案中，所述ACP-196的晶型1以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖具有以下特征峰：7.6±0.2°、10.5±0.2°、12.6±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、15.2±0.2°、17.9±0.2°、21.7±0.2°、23.1±0.2°、24.2±0.2°、25.2±0.2°和27.0±0.2°。

在本發明進一步優選的一個實施方案中，所述ACP-196的晶型1以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖具有以下特征峰及其相對強度：

非限制性地，所述ACP-196的晶型1的一個典型實例具有如圖5所示的XRPD圖譜。

非限制性地，所述ACP-196晶型1的TGA圖譜如圖6所示。

非限制性地，所述ACP-196晶型1的PLM圖譜如圖7所示。