[發(fā)明專利]用于治療疼痛的曲唑酮和加巴噴丁的組合

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680059627.1
• 申請日: 2016-10-17
• 公開（公告）號: CN108174599B
• 公開（公告）日: 2021-09-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: B·加羅內(nèi);L·杜蘭多;F·卡利斯蒂
• 申請（專利權(quán)）人: 方濟(jì)各安吉利克化學(xué)聯(lián)合股份有限公司
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61P25/02;A61P25/04;A61K45/06;A61K31/195
• 代理公司: 中國貿(mào)促會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 11038
• 代理人: 譚瑋

本發(fā)明涉及包含曲唑酮或其鹽和加巴噴丁或其鹽或前藥的組合的藥物組合物，所述組合在治療疼痛中具有協(xié)同效應(yīng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含曲唑酮和加巴噴丁的組合的藥物組合物，所述組合在治療疼痛，特別是慢性疼痛中具有協(xié)同效應(yīng)。

背景技術(shù)

生理疼痛是一種重要的保護(hù)機(jī)制，其旨在警告來自外部環(huán)境的潛在有害刺激的危險(xiǎn)。

強(qiáng)烈的急性疼痛和慢性疼痛可能涉及由病理生理過程驅(qū)動(dòng)的相同途徑，并因此停止提供保護(hù)機(jī)制，且替代地導(dǎo)致與廣泛疾病狀態(tài)相關(guān)的衰弱癥狀。疼痛是許多創(chuàng)傷和疾病狀態(tài)的特征。當(dāng)經(jīng)由疾病或創(chuàng)傷對身體組織造成實(shí)質(zhì)性傷害時(shí)，傷害感受器激活的特征被改變。

有許多典型的疼痛亞型：1)自發(fā)性疼痛，其可能是鈍痛，灼痛或刺痛；2)對有害刺激的疼痛反應(yīng)被放大(痛覺過敏)；3)通常無害的刺激(異常性疼痛(allodynia))產(chǎn)生疼痛。

因此，由于不同的病理生理學(xué)，疼痛可以分成許多不同的范圍，這些范圍包括感受傷害疼痛(nociceptive pain)，炎性疼痛，慢性疼痛，神經(jīng)性疼痛等。

感受傷害疼痛是由組織損傷或強(qiáng)烈刺激引起的，可能導(dǎo)致?lián)p傷。

神經(jīng)性疼痛被定義為由神經(jīng)系統(tǒng)中的原發(fā)病灶或功能障礙引發(fā)或?qū)е碌奶弁础?/p>

炎癥過程是一系列復(fù)雜的響應(yīng)于組織損傷或存在異物所激活的生物化學(xué)和細(xì)胞事件，其導(dǎo)致腫脹和疼痛。關(guān)節(jié)炎疼痛構(gòu)成了大部分炎性疼痛群體。類風(fēng)濕性疾病是發(fā)達(dá)國家最常見的慢性炎癥病癥之一，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是致殘的常見原因。其他類型的炎性疼痛包括但不限于炎性腸病(IBD)。

慢性疼痛代表了平均約10-20％的成年人群患有的一系列病癥。慢性疼痛通常與以慢性和/或退行性病變?yōu)樘卣鞯呐R床病癥相關(guān)。

慢性疼痛與急性疼痛的不同主要在于持續(xù)時(shí)間。急性疼痛持續(xù)幾天或幾周，與從導(dǎo)致疼痛的事件(創(chuàng)傷，燒傷，緊張工作(intense effort)，手術(shù)或牙齒干預(yù)(intervention)等)恢復(fù)相關(guān)。另一方面，慢性疼痛持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年，引起肌肉緊張，活動(dòng)受限，疲勞，食欲不振和情緒低落。

以慢性疼痛為特征的典型病理學(xué)狀態(tài)(pathologies)的實(shí)例是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，纖維肌痛，神經(jīng)病等[Ashbum MA,Staats PS.Management of chronicpain.Lancet 1999；353:1865-69]。

慢性疼痛，特別是神經(jīng)性疼痛通常是令人虛弱的，并且是造成工作能力喪失和生活質(zhì)量差的原因。經(jīng)濟(jì)和社會(huì)損害因此也隨之而來。

目前用于治療神經(jīng)性疼痛的鎮(zhèn)痛藥包括非甾體類抗炎藥(NSAID)，抗抑郁藥，阿片類鎮(zhèn)痛藥和抗驚厥藥[Woolf CJ,Mannion RJ,Neuropathic pain:aetiology,symptoms,mechanism,and management.Lancet 1999；353:1959-1964]。

然而，慢性疼痛，特別是神經(jīng)性疼痛，目前眾所周知難以用目前可用的藥物治療。因此，新藥的開發(fā)一直是制藥工業(yè)的主要目標(biāo)之一。

EP1663398B1公開了α-2-δ配體如加巴噴丁和普瑞巴林與選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑如(S,S)-瑞波西汀的組合，其用于治療神經(jīng)性疼痛。

WO2013/002584公開了一種止痛組合物，其包含選自以下的兩種或更多種成分：(a)5-HT2受體拮抗劑，(b)P2X受體拮抗劑，和(c)甘氨酸受體激動(dòng)劑、甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白拮抗劑、γ-氨基丁酸(GABA)受體激動(dòng)劑和GABA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GABA1)拮抗劑中的任一個(gè)。

使用加巴噴丁治療神經(jīng)性疼痛的綜述已經(jīng)被以下公開了：Kukkar