[發(fā)明專利]制備貝前列素的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201680058438.2
• 申請(qǐng)日: 2016-08-11
• 公開（公告）號(hào): CN108463457B
• 公開（公告）日: 2019-06-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: H·巴特拉;L·郭
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 聯(lián)合治療學(xué)有限公司
• 主分類號(hào): C07D307/93
• 分類號(hào): C07D307/93
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 王穎;江磊

1.一種制備式(I)的化合物的方法：

式中R¹表示陽(yáng)離子、H或C_1-12烷基，

R²和R³各自表示H或羥基保護(hù)基團(tuán)，

R⁴表示H或C_1-3烷基，和

R⁵表示H或C_1-6烷基，所述方法包括：

(1)使式(II)的化合物與式(III)的化合物反應(yīng)，形成式(IV)的化合物:

式中R^2a是羥基保護(hù)基團(tuán)，

式中R^1a是陽(yáng)離子、H或C_1-12烷基，X是選自氯、溴和碘的鹵素，

式中R^1a、R^2a和X各自如上所定義；

(2)使式(IV)的化合物環(huán)化形成式(V)的化合物：

式中R^1a和R^2a各自如上所定義；

(3)使式(V)的化合物的烯丙基異構(gòu)化形成丙烯基，得到式(VI)的化合物：

式中R^1a和R^2a各自如上所定義；

(4)臭氧分解并原位還原，使式(VI)的化合物的丙烯基轉(zhuǎn)化形成醇，得到式(VII)的化合物：

式中R^1a和R^2a各自如上所定義，R⁶是H或羥基保護(hù)基團(tuán)；

(5)對(duì)式(VII)的化合物進(jìn)行脫保護(hù)，形成式(VIII)的化合物：

式中R^1a和R⁶各自如上所定義,R^2a是H；

(6)選擇性地使伯羥基保護(hù)基團(tuán)脫保護(hù)，然后氧化該伯羥基，形成醛，然后與式(IX)的側(cè)鏈偶聯(lián)，形成式(X)的化合物：

式中R⁴和R⁵各自如上所定義，

(7)還原酮，任何剩余的羥基保護(hù)基團(tuán)脫保護(hù)，并任選地使R^1a轉(zhuǎn)化為陽(yáng)離子或H，形成式(I)的化合物：

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，式(I)的化合物作為基本純的單一異構(gòu)體制得。

3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，R²、R³、R^2a和R⁶各自獨(dú)立地表示乙酸酯基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、四氫吡喃基、苯甲酸酯基、芐基或取代芐基。

4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，R^1a是CH₃，R^2a和R⁶均為H。

5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，偶氮二異丁腈用作步驟(2)中的自由基引發(fā)劑。

6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，催化量的羰基氯氫化三(三苯基膦)釕(II)用于步驟(3)中。

7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(4)制得原位捕獲的醛中間體，表示為式(XI)的化合物：

式中R^1a和R^2a各自如上所定義。

8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，硫酸用于步驟(5)中。