[發(fā)明專利]包含HMG-CoA還原酶抑制劑和ACE抑制劑的藥物組合物

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201680058043.2
• 申請日: 2016-08-26
• 公開（公告）號: CN108135882A
• 公開（公告）日: 2018-06-08
• 發(fā)明（設計）人: G·馮克內徹滕
• 申請（專利權）人: 法國施維雅藥廠
• 主分類號: A61K31/40
• 分類號: A61K31/40;A61K45/06;A61K31/616;A61K31/404
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 隋曉平;黃革生

本發(fā)明涉及包含HMG?CoA還原酶抑制劑阿托伐他汀和抗高血壓藥培哚普利的固定藥物組合物以及所述組合物在治療和預防心血管疾病中的用途，更特別是患有心肌梗塞既往病史和/或與原發(fā)性高膽固醇血癥或混合型高脂血癥相關的血管重建既往病史的患者中的冠狀動脈事件。

技術領域

本發(fā)明涉及固定的藥物組合物，其包含HMG-CoA(3-羥基-3-甲基戊二酰基-輔酶A)還原酶抑制劑和抗高血壓藥，涉及所述組合物在心血管疾病的治療和預防中的用途。

背景技術

心血管疾病在發(fā)達國家和發(fā)展中國家均為死亡的主要原因，其在世界范圍內導致了所有死亡人數(shù)的約三分之一。與心血管疾病相關的死亡人數(shù)在2030年預計將增加到2330萬人。

在歐洲，心血管疾病是過早死亡(mortalité prématurée)的主要原因，也是調整男性和女性殘疾預期壽命(de l’espérance de vie corrigéé de l'incapacité chezles hommes et les femmes)的主要原因，每年導致大約410萬人死亡，也就是說占所有死亡人數(shù)的46％。這些死亡人數(shù)中大約有180萬(所有死亡人數(shù)的20％)是由于冠心病(CHD)。在歐洲，六分之一的男性和七分之一的女性死于心肌梗塞(MI)。

冠心病的發(fā)展歸因于可改變和不可改變風險因素的全球性影響。這些風險因素包括高血壓、血脂異常、超重和肥胖、糖尿病、久坐的生活方式、吸煙、酒精、或多或少的高鹽攝入、高血壓家族史和過早心血管疾病、年齡、性別和心理因素例如焦慮和抑郁。這些風險因素的并存顯著增加了發(fā)病率和死亡率。

既往有MI和腦血管意外(CVA)病史的人群最易發(fā)生其它冠狀動脈和腦血管事件。有相當多的科學證據(jù)表明，特定的干預措施可降低MI患者的其它血管事件的風險。具體而言，75－150mg的低劑量乙酰水楊酸或阿司匹林被認為是預防動脈血栓形成的藥理學基礎。

與血脂異常相關的穩(wěn)定性冠狀動脈疾病以及其他風險因素可能增加心血管疾病的風險。血脂異常是一種可改變的心血管風險因素，對預防心血管疾病具有重要意義。高水平的總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)受到最多的關注，主要是因為它們可以通過改變生活方式和藥物來改變。

一級預防和二級預防臨床研究表明，用他汀類藥物降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)可預防心血管疾病。

有意義的是，單一風險因素的治療可減少約30％的心血管事件，而多種風險因素的治療可以將心血管疾病的風險降低50％以上。

慢性病通常需要長期綜合療法，這增加了治療不依從性的風險，同時還伴隨有安全性問題。如果所覆蓋的治療天數(shù)的比例小于0.80，則患者被分類為不依從。

對于心臟保護藥物的不依從性在患有冠狀動脈疾病的門診患者中廣泛存在，并且與各種不良反應相關，包括全因和心血管死亡率、心血管住院治療和血管重建程序。同樣，停止服用低劑量乙酰水楊酸在具有缺血事件既往病史的初級治療患者中發(fā)生非致死性MI或冠心病死亡的風險增加超過50％。不遵醫(yī)囑服藥是停止治療的最常見原因。

對五項研究進行了綜合分析，比較了固定組合和單一組分的給藥。調查了與單一組分給藥療法相比較的聯(lián)合療法的依從性的有效性。這項綜合分析評估了固定聯(lián)合療法在不同臨床情況下的應用，包括高血壓、心力衰竭、心肌梗塞、高膽固醇血癥、糖尿病、肺結核和人類免疫缺陷病毒感染。該綜合分析的結果顯示，與單一組分的給藥相比，固定組合的依從性要好得多。接受固定組合的患者的依從率提高了26％。

使用多效藥丸(poly-pilule)治療繼發(fā)性心血管疾病已得到越來越多的關注，也得到了世界衛(wèi)生組織(WHO)和世界心臟聯(lián)合會(WHF)的支持。

在此背景下，本發(fā)明提出開發(fā)一種新的固定組合產(chǎn)品，其包含一種他汀和至少一種選自CEI的抗高血壓藥(例如培哚普利)或利尿劑(如吲噠帕胺)以及任選的另一種選自非甾體抗炎藥(NSAID)的活性成分(如乙酰水楊酸)。