[發明專利]用于抑制β-內酰胺酶的組合物和方法

在審

• 申請號: 201680058004.2
• 申請日: 2016-09-30
• 公開（公告）號: CN108137567A
• 公開（公告）日: 2018-06-08
• 發明（設計）人: 張惠卿;白城玧;金民靜;吳圭萬;崔增洵;河秀奉;金星民;鄭哲雄;姜大赫;權鉉珍;曹榮珞;金榮柱
• 申請（專利權）人: 樂高化學生物科學股份有限公司
• 主分類號: C07D413/04
• 分類號: C07D413/04;C07D471/08;C07D487/08;A61K31/437;A61K31/42
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李華英

本文提供了適用作β?內酰胺酶抑制劑的取代的二氫異噁唑衍生物。本發明進一步提供了取代的二氫異噁唑衍生物例如作為抗細菌劑的醫學用途。

相關申請

本申請主張2015年10月2日提交的美國臨時專利申請序號62/236,228的優先權益。本申請以引用的方式整體并入本文中。

發明背景

細菌對抗生素的抗性嚴重威脅著現代醫療護理。細菌具有對新的抗生素形成抗性的非凡能力，從而迅速地使新的抗生素無效。舉例來說，青霉素(penicillin)和頭孢菌素(cephalosporin)的廣泛應用導致了β-內酰胺酶的出現，β-內酰胺酶是催化許多抗生素所共有的β-內酰胺環水解的細菌酶家族。β-內酰胺環的水解導致抗生素失活，使得細菌對抗生素產生抗性。β-內酰胺酶抑制劑減活或減慢β-內酰胺酶的酶活性，因此減少細菌對β-內酰胺抗生素的降解。抗細菌抗性的不斷發展可能產生現用的抗細菌劑將無效的細菌菌株。

因此，仍舊需要發現和研發抑制β-內酰胺酶且可用于治療細菌感染的化合物。

發明概要

在某些實施方案中，本發明涉及具有式I的結構的化合物：

和其藥學上可接受的鹽，其中R¹和R²如本文中定義。

本發明還涉及用于抑制β-內酰胺酶的方法，其包括使β-內酰胺酶與本發明的化合物接觸。

本發明進一步涉及用于抑制細菌生長的方法，其包括使細菌與β-內酰胺抗生素和本發明的化合物接觸。

本發明還涉及用于治療細菌感染的方法，其包括向需要治療的受試者施用本發明的化合物。在某些實施方案中，用于治療細菌感染的方法進一步包括施用β-內酰胺抗生素。

圖示簡單說明

圖1包括3個圖(圖A-C)，展示代表性的本發明化合物的藥物動力學。圖A是實施例2的化合物的藥物動力學的曲線。圖B是實施例5的化合物的藥物動力學的曲線。圖C是實施例17的化合物的藥物動力學的曲線。

發明詳述

在某些方面中，本發明提供了取代的二氫異噁唑衍生物和其藥物組合物。在某些方面中，化合物和其藥學上可接受的鹽是β-內酰胺酶的抑制劑。在其它方面中，化合物和其藥學上可接受的鹽可以與β-內酰胺抗生素組合或單獨用于抑制細菌生長和用于治療細菌感染，包括由包括多重耐藥生物體在內的抗藥性生物體引起的感染。

I.化合物

在某些實施方案中，本發明涉及具有式I的結構的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中

R¹和R²獨立地是選自H、羥基烷基、-C(O)-NH₂、被酰胺基、氨基或胍基取代的烷基、被酰胺基、氨基或胍基取代的烷氧基烷基和-(CH₂)_p-O-NHR³，或

R¹和R²組合形成被氨基或胍基取代的環烷基環或任選取代的含氮雜環基環；

p是1至6的整數；且

R³每次出現時獨立地是選自H、低級烷基和-C(＝NH)NH₂。

在某些實施方案中，R¹和R²中的至少一個獨立地是選自

其中