[發(fā)明專利]分散在疏水連續(xù)相中的維生素B12的舌下施用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201680055148.2
• 申請(qǐng)日: 2016-09-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108697634A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-10-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 克拉斯·阿路易·里普馬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 克拉斯·阿路易·里普馬
• 主分類號(hào): A61K9/00
• 分類號(hào): A61K9/00;A61K9/10;A61K47/44;A61K31/714
• 代理公司: 北京德琦知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11018
• 代理人: 潘懷仁;王珍仙

本發(fā)明涉及用于治療受試者中的病癥的維生素B12，其中舌下施用維生素B12，并且其中維生素B12分散在疏水連續(xù)相中。優(yōu)選地，疏水連續(xù)相是油或脂肪。待治療的病癥優(yōu)選為維生素B12缺乏癥。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開(kāi)涉及的領(lǐng)域是用于治療受試者中的病癥的含維生素B12的口服施用形式，其中所述病癥優(yōu)選為維生素B12缺乏癥。

背景技術(shù)

維生素B12是一種維生素，在哺乳動(dòng)物的生長(zhǎng)、造血、生成上皮細(xì)胞和維護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用。它是相當(dāng)水溶性的，因此可以預(yù)期其容易被人受試者利用。然而，正常飲食量中維生素B12的腸道吸收被認(rèn)為依賴于胃內(nèi)因子(GIF)，內(nèi)因子的損失導(dǎo)致維生素B12缺乏。吸收維生素B12(B12)的能力的損失是成人B12缺乏的最常見(jiàn)原因。例如，這種損失可能是由于惡性貧血(內(nèi)因子的損失)或由于導(dǎo)致胃酸分泌減少的一些其他病癥，所述胃酸也起吸收食物中的B12的作用。缺乏癥與吸收不足而不是與低消耗最密切相關(guān)，因?yàn)槟切┫拇罅烤S生素B12的人可能仍然會(huì)經(jīng)歷如由低血濃度所顯示的缺乏癥。

維生素B12缺乏導(dǎo)致了各種不期望的病癥，如疲勞、抑郁、記憶力差等。維生素B12缺乏的其他原因包括萎縮性胃炎(胃粘膜變薄)、其中胃和/或小腸部分切除的手術(shù)、影響小腸的病癥(如克羅恩病(Crohn’s disease)、乳糜瀉、細(xì)菌生長(zhǎng)或寄生蟲(chóng))、過(guò)量飲酒、自身免疫性疾病(如格雷夫斯病(Graves’disease)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡)和藥物濫用。

含維生素B12的藥物組合物在本領(lǐng)域中是已知的，例如授予Merkus的US5801161，它公開(kāi)了一種鼻腔噴霧。這種藥物組合物呈鮮艷的紅色，伴隨的缺點(diǎn)是從鼻子流出的藥物組合物的任何流體都會(huì)呈現(xiàn)出血鼻的外觀。

Sharabi等人(2003年J Clin pharmacol.，56，635-638)公開(kāi)了口服或舌下施用用于糾正維生素B12缺乏的普通片劑。然而，表現(xiàn)出差的維生素B12的生物利用度。

WO2014084736公開(kāi)的藥物組合物包括分散在疏水連續(xù)相中的維生素B12，是鼻內(nèi)施用的。WO2014084736的施用形式也留下了改進(jìn)的空間。

本公開(kāi)的目的是提供具有良好的維生素B12生物利用度，并且使用容易和方便的施用形式。

發(fā)明內(nèi)容

本公開(kāi)提供了一種口服施用形式，其特征在于維生素B12分散在疏水連續(xù)相中。令人驚訝的是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這種在疏水連續(xù)相中的固體維生素B12的分散體(結(jié)晶或非晶顆粒)的口服施用顯示出了令人非常滿意的生物利用度。

維生素B12可以包含在一種藥物組合物中，例如，這種組合物可以是飲料、口腔滴劑或舌下滴劑的形式。在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)維生素B12包括氰基鈷胺素、羥鈷胺素、甲基鈷胺素、5’-脫氧腺苷鈷胺素、水鈷胺素、谷胱甘肽鈷胺素和次氮基鈷胺素，包括其藥學(xué)上可接受的鹽，并且包括其混合物。一般來(lái)說(shuō)，相對(duì)于疏水連續(xù)相的重量，疏水連續(xù)相中維生素B12的濃度在0.01至50/75wt％之間。

根據(jù)有利的實(shí)施方式，疏水連續(xù)相選自以下中的至少一種：i)脂肪、ii)脂肪酸和iii)蠟。因此，為維生素B12提供了疏水環(huán)境。一般來(lái)說(shuō)，脂肪酸的碳鏈長(zhǎng)度至少為6。根據(jù)有利的實(shí)施方式，疏水連續(xù)相是(可食用的)油/脂肪。術(shù)語(yǔ)“疏水”對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是清楚的，并且意思是將液體連續(xù)相與水混合形成乳液(含或不含乳化劑)。疏水相在室溫即20攝氏度下通常具有低于500、250、100、50、10，優(yōu)選低于5，或1mg/l純凈水的水溶解度。如果疏水連續(xù)相包含多于一種組分，結(jié)合它們相對(duì)于作為整體的疏水連續(xù)相的相對(duì)wt.％，考慮它們水溶解度的平均值。

這種液體或脂肪藥物組合物便于施用，并且基于人受試者的血液中的濃度，使得維生素B12高度吸收。