[發(fā)明專(zhuān)利]限定的單體序列聚合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201680052337.4
• 申請(qǐng)日: 2016-09-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108026263B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-08-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 皮爾斯·加夫尼;安德魯·萊文斯頓;陳榮軍;董瑞嬌;劉瑞儀;帕特里齊亞·馬爾凱蒂
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: IP2IPO創(chuàng)新有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07K1/34
• 分類(lèi)號(hào): C07K1/34
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 高瑜;鄭霞

公開(kāi)了制備限定的單體序列聚合物的工藝，其中首先通過(guò)進(jìn)行一個(gè)或更多個(gè)順序單體偶聯(lián)反應(yīng)和介于中間的膜滲濾純化/分離步驟來(lái)制備聚合物的主鏈部分，隨后是在沿其長(zhǎng)度的預(yù)定位置處用一個(gè)或更多個(gè)側(cè)鏈來(lái)修飾主鏈部分的步驟。該工藝代表了對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的改進(jìn)，現(xiàn)有技術(shù)對(duì)可能存在的側(cè)鏈的尺寸施加了限制。還公開(kāi)了通過(guò)該工藝可獲得的限定的單體序列聚合物。

引言

本發(fā)明涉及限定的單體序列聚合物(defined monomer sequence polymer)的制備。特別地，本發(fā)明涉及通過(guò)滲濾工藝(diafiltration process)制備限定的單體序列聚合物。本發(fā)明還涉及通過(guò)所描述的工藝可獲得的限定的單體序列聚合物。

發(fā)明背景

聚合物材料的一級(jí)結(jié)構(gòu)—即在聚合物鏈中的單體單元的順序排列—在合成大分子中通常控制不良。常見(jiàn)的聚合物通常是由相同單體單元制成的均聚物、或具有簡(jiǎn)單的鏈微結(jié)構(gòu)的共聚物，諸如無(wú)規(guī)或嵌段共聚物。這些聚合物用于許多領(lǐng)域，但不具有限定的序列生物聚合物(諸如寡核苷酸、核酸、蛋白質(zhì)、肽或寡糖)的結(jié)構(gòu)和功能復(fù)雜性。

在限定的單體序列聚合物中存在很大的實(shí)用性，所述限定的單體序列聚合物即由官能性結(jié)構(gòu)單元(functional building block)的庫(kù)組裝使得單體次序被精確限定并且其中至少兩種或更多種單體在結(jié)構(gòu)上彼此不同的聚合物。對(duì)于這樣的分子，可能的是對(duì)它們的結(jié)構(gòu)性質(zhì)例如折疊和自組裝，以及還有它們的宏觀性質(zhì)進(jìn)行編程(Lutz J-F等人，“Sequence-Controlled Polymers”，Science 2013年8月9日，第341卷，第628頁(yè))。還設(shè)想了醫(yī)學(xué)中的許多應(yīng)用(Hartmann L和Borner HG，“Precision Polymers：Monodisperse,Monomer-Sequence-Defined Segments to Target Future Demands of Polymers inMedicine”Advanced Materials.2009，第21卷，第3425-3431頁(yè))。

對(duì)于限定的單體序列聚合物的關(guān)鍵挑戰(zhàn)是如何制備它們。已經(jīng)提出了各種策略，包括使用迭代步驟的生物方法和化學(xué)合成，其中單體以給定的次序一個(gè)接一個(gè)地附接。該方法遭受在每個(gè)步驟的純化的困難。迄今為止已經(jīng)通過(guò)如用于序列限定的生物聚合物(諸如寡核苷酸和肽)的高等聚合化學(xué)或固相合成解決了這一挑戰(zhàn)(Lutz J-F等人，“Sequence-Controlled Polymers”，Science 2013年8月9日，第341卷，第628頁(yè)；以及Hartmann L和Borner HG,“Precision Polymers:Monodisperse,Monomer-Sequence-Defined Segmentsto Target Future Demands of Polymers in Medicine”Advanced Materials，2009年，第21卷，第3425-3431頁(yè))。

美國(guó)專(zhuān)利第8,664,357號(hào)報(bào)道了用于制備寡核苷酸、肽和肽核酸的工藝，其包括在步驟(i)中合成第一化合物，并且然后在步驟(ii)中通過(guò)滲濾工藝分離第一化合物與第二化合物，該第二化合物是合成第一化合物的反應(yīng)副產(chǎn)物和/或用于合成第一化合物的過(guò)量的試劑，其中用于滲濾工藝的膜在有機(jī)溶劑中是穩(wěn)定的并且提供大于對(duì)第二化合物的截留率的對(duì)第一化合物的截留率。

PCT/GB2015/052287描述了非天然存在的限定的單體序列聚合物的制備，其中具有不同的主鏈和/或側(cè)鏈部分的兩種或更多種單體彼此迭代地偶聯(lián)，其中過(guò)量的未反應(yīng)的單體與生長(zhǎng)中的聚合物通過(guò)膜滲濾工藝分離。

然而，使用膜滲濾技術(shù)制備限定的單體序列聚合物具有固有的缺點(diǎn)。為了使這樣的工藝有效，被迭代地偶聯(lián)到生長(zhǎng)中的聚合物的單體必須具有足夠低的分子量以允許過(guò)量的未反應(yīng)的單體滲透穿過(guò)膜，從而允許生長(zhǎng)中的聚合物被分離和/或純化。當(dāng)期望偶聯(lián)大體積單體(bulky monomer)時(shí)會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題，其中過(guò)量的大體積單體不容易透過(guò)膜。選擇具有較大截留分子量(MWCO)的膜通常可能加劇該問(wèn)題，并且可能導(dǎo)致生長(zhǎng)中的聚合物的量不合意地?fù)p失在滲透物中。