[發明專利]靶向IL-23A和B細胞激活因子(BAFF)的化合物和其用途

有效

• 申請號: 201680051316.0
• 申請日: 2016-07-21
• 公開（公告）號: CN108135976B
• 公開（公告）日: 2022-10-18
• 發明（設計）人: S·辛格;Q·潘;R·R·巴雷特;L·S·約翰遜;P·古普塔;S·洛;H·吳
• 申請（專利權）人: 博靈格英格爾海姆國際股份公司;宏基因股份有限公司
• 主分類號: A61K38/20
• 分類號: A61K38/20;A61K39/395;C07K14/54;C12N15/24
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 傅宇昌

1.一種化合物，所述化合物包含第一多肽和第二多肽，其中：

(A)所述第一多肽包含：

(i)對第一靶蛋白具有特異性的第一免疫球蛋白的輕鏈可變結構域即VL1；

(ii)對第二靶蛋白具有特異性的第二免疫球蛋白的重鏈可變結構域即VH2；以及

(iii)鉸鏈區、重鏈恒定區2即CH2以及重鏈恒定區3即CH3；并且

(B)所述第二多肽包含：

(i)所述對所述第二靶蛋白具有特異性的第二免疫球蛋白的輕鏈可變結構域即VL2；

(ii)所述對所述第一靶蛋白具有特異性的第一免疫球蛋白的重鏈可變結構域即VH1；

其中：

a)所述VL1和所述VH1締合以形成結合所述第一靶蛋白的結合位點；

b)所述VL2和所述VH2締合以形成結合所述第二靶蛋白的結合位點；

c)所述CH2包含位置252處的酪氨酸、位置254處的蘇氨酸以及位置256處的谷氨酸，所述位置是根據如Kabat中的EU索引編號的；以及

d)所述第一靶蛋白是B細胞激活因子即BAFF并且所述第二靶蛋白是白細胞介素23A即IL-23A，或所述第一靶蛋白是IL-23A并且所述第二靶蛋白是BAFF，

并且其中：

所述VL1包含SEQ ID NO:4，所述VH1包含SEQ ID NO:3，所述VL2包含SEQ ID NO:91，并且所述VH2包含SEQ ID NO:90；

并且進一步地其中：

所述第一多肽在所述VL1與所述VH2之間包含第一接頭并且所述第二多肽在所述VL2與所述VH1之間包含第二接頭；

所述第一多肽還包含重鏈恒定區1結構域即CH1并且所述第二多肽還包含輕鏈恒定區結構域即CL，其中所述CL和所述CH1經由二硫鍵締合在一起以形成C1結構域；

所述第一多肽還在所述VH2與所述CH1之間包含第三接頭并且所述第二多肽還在所述VH1與所述CL之間包含第四接頭；并且

所述鉸鏈區、所述CH2或所述CH3的氨基酸序列源自于IgG1或源自于IgG4。

2.根據權利要求1所述的化合物，其中所述第一接頭或所述第二接頭或兩者包含SEQID NO:69中所示的氨基酸序列GGGSGGGG。

3.根據權利要求1或2所述的化合物，其中所述第三接頭或所述第四接頭或兩者包含SEQ ID NO:70中所示的氨基酸序列LGGGSG。

4.根據權利要求1所述的化合物，其中所述CH2包含位置234處的丙氨酸和位置235處的丙氨酸，所述位置是根據如Kabat中的EU索引編號的；或者所述鉸鏈區包含SEQ ID NO:76中所示的氨基酸序列EPKSCDKTHTCPPCP、SEQ ID NO:130中所示的氨基酸序列LEPKSSDKTHTCPPCP或SEQ ID NO:134中所示的氨基酸序列ESKYGPPCPPCP。

5.根據權利要求1所述的化合物，其中：

(i)所述第一多肽包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列并且所述第二多肽包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；或

(ii)所述第一多肽包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列并且所述第二多肽包含SEQ IDNO:48的氨基酸序列；或

(iii)所述第一多肽包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列并且所述第二多肽包含SEQ IDNO:50的氨基酸序列；或

(iv)所述第一多肽包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列并且所述第二多肽包含SEQ IDNO:52的氨基酸序列。

6.根據權利要求1所述的化合物，其中所述第一多肽包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列并且所述第二多肽包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列。