[發明專利]紡錘體驅動蛋白(KSP)抑制劑與抗?CD123的抗體的抗體藥物綴合物(ADC)

在審

• 申請號: 201680048978.2
• 申請日: 2016-06-20
• 公開（公告）號: CN107921146A
• 公開（公告）日: 2018-04-17
• 發明（設計）人: H-G·勒珍;A-S·雷布斯托克;Y·卡祖-格蘭德;S·威特羅克;B·斯特爾特-路德維格;C·馬勒特;S·格利文;S·馬希;D·基爾霍夫
• 申請（專利權）人: 拜耳醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K47/68
• 分類號: A61K47/68;A61P35/00
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司11285
• 代理人: 孫占華,陳玉平

1.一種抗體與具有下式的一種或多種藥物分子的綴合物，以及其鹽、溶劑合物、所述溶劑合物的鹽和差向異構體：

其中

BINDER表示為抗體7G3或12F1的嵌合或人源化變體的抗-CD123的抗體或表示其抗原結合片段，

L表示接頭，

n表示1至50的數字，優選1.2至20，特別優選2至8，以及

KSP表示具有以下式(I)化合物：

式(I)：

其中

R¹表示-H、–L-#1、–MOD或-(CH₂)_0-3Z，

其中

Z表示-H、-NHY³、-OY³、-SY³、鹵素、-C(＝O)-NY¹Y²或–C(＝O)-OY³，

Y¹和Y²彼此獨立地表示-H、-NH₂、-(CH₂CH₂O)_0-3-(CH₂)_0-3Z‘(例如-(CH₂)_0-3Z‘)或-CH(CH₂W)Z‘，

Y³表示-H或-(CH₂)_0-3Z‘，

Z‘表示-H、-NH₂、-SO₃H、-COOH、

-NH-C(＝O)-CH₂-CH₂-CH(NH₂)COOH或

-(CO-NH-CHY⁴)_1-3COOH，

W表示H或OH，

Y⁴表示任選地被–NH-C(＝O)-NH₂取代的直鏈或支鏈C_1-6烷基，或表示任選地被–NH₂取代的芳基或芐基；

R²表示-H、-MOD、-C(＝O)-CHY⁴-NHY⁵或-(CH₂)_0-3Z，

其中

Z表示-H、鹵素、-OY³、-SY³、-NHY³、-C(＝O)-NY¹Y²

或-C(＝O)-OY³，

Y¹和Y²彼此獨立地表示-H、-NH₂或-(CH₂)_0-3Z‘，

Y³表示-H或-(CH₂)_0-3Z‘，

Z‘表示-H、-SO₃H、-NH₂或-COOH；

Y⁴表示任選地被–NH-C(＝O)-NH₂取代的直鏈或支鏈C_1-6-烷基，

或表示任選地被–NH₂取代的芳基或芐基，以及

Y⁵表示-H或–C(＝O)-CHY⁶-NH₂，

Y⁶表示直鏈或支鏈C_1-6-烷基；

R⁴表示-H、–L-#1、-SG_lys-(C＝O)_0-1-R^4’、-C(＝O)-CHY⁴-NHY⁵或-(CH₂)_0-3Z，

其中

SGl_ys表示可被溶酶體酶裂解的基團，特別是由二肽或三肽組成的基團，

其中R^4’表示可被-NH₂、-NH-烷基、-N(烷基)₂、-NH-C(＝O)-烷基、-N(烷基)-C(＝O)-烷基、-SO₃H、-S(＝O)₂-NH₂、-S(＝O)₂-N(烷基)₂、-COOH、-C(＝O)-NH₂、-C(＝O)-N(烷基)₂或–OH、-H或基團-O_x-(CH₂CH₂O)_v-R4”單取代或多取代的C_1-10-烷基、C_5-10-芳基或C_6-10-芳烷基、C_5-10-雜烷基、C_1-10-烷基-O-C_6-10-芳基、C_5-10-雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、C_1-10-烷氧基、C_6-10-芳氧基或C_6-10-芳烷氧基、C_5-10-雜芳烷氧基、C_1-10-烷基-O-C_6-10-芳氧基、C_5-10-雜環烷氧基基團，

其中x表示0或1，

其中v表示1至20的數字，

其中R4”表示–H、–烷基(優選C_1-12-烷基)、-CH₂-COOH、

-CH₂-CH₂-COOH、或-CH2-CH₂-NH₂；

其中Z表示-H、鹵素、-OY³、-SY³、-NHY³、-C(＝O)-NY¹Y²或-C(＝O)-OY³，

其中Y¹和Y²彼此獨立地表示-H、-NH₂或-(CH₂)_0-3Z‘，

其中Y³表示-H或-(CH₂)_0-3Z‘，

其中Z‘表示-H、-SO₃H、-NH₂或-COOH；

其中Y⁴表示任選地被–NH-C(＝O)-NH₂取代的直鏈或支鏈C_1-6-烷基，或表示任選地被–NH₂取代的芳基或芐基，

其中Y⁵表示-H或–C(＝O)-CHY⁶-NH₂，以及

其中Y⁶表示直鏈或支鏈C_1-6-烷基；

或

R²和R⁴一起(形成吡咯烷環)表示–CH₂-CHR¹¹-或-CHR¹¹-CH₂-，

其中

R¹¹表示-H、-NH₂、-SO₃H、-COOH、-SH、鹵素(特別是F或Cl)、C_1-4-烷基、C_1-4-鹵代烷基、C_1-4-烷氧基、羥基取代的C_1-4-烷基、C(＝O)-O-(C_1-4-烷基)或-OH；

A表示-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-S(＝O)₂-NH-或-C(＝N-NH₂)-；

R³表示–L-#1、-MOD或任選取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、雜環烷基基團，優選–L-#1，或在每種情況下可被1-3個-OH基團、1-3個鹵素原子、1-3個鹵素取代的烷基基團(每種均具有1-3個鹵素原子)、1-3個-O-烷基基團、1-3個–SH基團、1-3個-S-烷基基團、1-3個-O-C(＝O)-烷基基團、1-3個-O-C(＝O)-NH-烷基基團、1-3個-NH-C(＝O)-烷基基團、1-3個-NH-C(＝O)-NH-烷基基團、1-3個-S(＝O)_n-烷基基團、1-3個–S(＝O)₂-NH-烷基基團、1-3個-NH-烷基基團、1-3個-N(烷基)₂基團、1-3個-NH₂基團或1-3個-(CH₂)_0-3Z基團取代的C_1-10-烷基、C_6-10-芳基或C_6-10-芳烷基、C_5-10-雜烷基、C_1-10-烷基-O-C_6-10-芳基或C_5-10-雜環烷基基團，

其中

n表示0、1或2，

Z表示-H、鹵素、-OY³、-SY³、-NHY³、-C(＝O)-NY¹Y²或-C(＝O)-OY³，

Y¹和Y²彼此獨立地表示-H、-NH₂或-(CH₂)_0-3Z‘，

Y³表示-H、-(CH₂)_0-3-CH(NH-C(＝O)-CH₃)Z‘、

-(CH₂)_0-3-CH(NH₂)Z‘或-(CH₂)_0-3Z‘，

Z‘表示-H、-SO₃H、-NH₂或–COOH，

R⁵表示-H、-NH₂、-NO₂、鹵素(特別是F、Cl、Br)、-CN、CF₃、-OCF₃、-CH₂F、-CH₂F、SH或-(CH₂)_0-3Z，

其中

Z表示-H、-OY³、-SY³、鹵素、-NHY³、-C(＝O)-NY¹Y²

或-C(＝O)-OY³，

Y¹和Y²彼此獨立地表示-H、-NH₂或-(CH₂)_0-3Z‘，

Y³表示-H或-(CH₂)_0-3Z‘，

Z‘表示-H、-SO₃H、-NH₂或-COOH；

R⁶和R⁷彼此獨立地表示-H、氰基、C_1-10-烷基、氟-C_1-10-烷基、C_2-10-烯基、氟-C_2-10-烯基、C_2-10-炔基、氟-C_2-10-炔基、羥基、-NO₂、-NH₂、-COOH或鹵素，

R⁸表示可相同或不同地被-OH、-COOH或-NH₂單取代或二取代的C_1-10-烷基、氟-C_1-10-烷基、C_2-10-烯基、氟-C_2-10-烷基、C_2-10-炔基、氟-C_2-10-炔基、C_4-10-環烷基、氟-C_4-10-環烷基或-(CH₂)_0-2-(HZ²)，以及

其中

HZ²表示具有最多達2個選自N、O和S的雜原子的4至7元雜環，

R⁹表示-H、-F、-CH₃、-CF₃、-CH₂F或-CHF₂；

其中

取代基R¹、R³和R⁴中的1個表示–L-#1，

L表示接頭以及#1表示與抗體的鍵，

–MOD表示–(NR¹⁰)_n-(G1)_o-G2-G3，

其中

R¹⁰表示-H或C₁-C₃-烷基；

G1表示–NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-(其中，如果G1表示–NH-C(＝O)-，則R¹⁰不表示-NH₂)；

n表示0或1；

o表示0或1；以及

G2表示具有1至10個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈且其可被一個或多個以下基團間斷一次或多于一次：-O-,-S-,-S(＝O)-,S(＝O)₂,-NR^y-,-NR^yC(＝O)-,C(＝O)-NR^y-,-NR^yNR^y-,-S(＝O)₂-NR^yNR^y-,-C(＝O)-NR^yNR^y-，

其中

R^y表示-H、苯基、C₁-C₁₀-烷基、C₂-C₁₀-烯基或C₂-C₁₀-炔基，其中每一個均可相同或不同地被-NH-C(＝O)-NH₂、-COOH、-OH、-NH₂、-NH-CNNH₂、磺胺、砜、亞砜或磺酸單取代或二取代，

和/或其可相同或不同地被-C(＝O)-、-CR^x＝N-O-間斷一次或多于一次，

其中

R^x表示-H、C₁-C₃-烷基或苯基，以及

其中

在烴基團上包含被任選取代的C₁-C₁₀-烷基基團作為側鏈的烴鏈可被–NH-C(＝O)NH₂、-COOH、-OH、-NH₂、-NH-CN-NH₂、磺胺、砜、亞砜或磺酸取代，

G3表示-H或-COOH，以及

其中基團–MOD優選地具有至少1個基團-COOH。