[發明專利]用于治療眼睛的病毒性感染的藥物

在審

• 申請號: 201680047370.8
• 申請日: 2016-06-13
• 公開（公告）號: CN107920990A
• 公開（公告）日: 2018-04-17
• 發明（設計）人: L·斯奎克拉;J·薩利
• 申請（專利權）人: 塔米爾生物技術公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K38/46;A61P27/02;A61P31/12;A61P31/20;A61P31/22
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所11494
• 代理人: 封新琴

發明背景

本發明涉及眼睛的病毒性感染，并且更具體地涉及用于治療眼睛的病毒性感染的方法和藥物。從最直接的意義上講，本發明涉及治療由皰疹病毒科病毒(包括但不限于人巨細胞病毒、帶狀皰疹(herpes zoster)病毒和水痘帶狀皰疹(varicella zoster)病毒)和腺病毒科病毒引起的人眼睛感染。

眼睛的病毒性疾病可具有重大后果。1型單純皰疹病毒可引起結膜炎和角膜炎，人巨細胞病毒可引起視網膜炎，8、19、29和37型腺病毒可引起流行性角膜結膜炎，且3、4和7型腺病毒可引起咽結膜熱(pharyngoconjuctival fever)。帶狀皰疹病毒(HZV)，其為皰疹病毒科的成員，能夠在影響三叉神經區時引起嚴重的眼病。眼帶狀皰疹(Herpes zoster ophthalmicus)，其為急性帶狀皰疹的一種嚴重形式，由三叉(第五顱)神經中的水痘帶狀皰疹病毒(VZV)(皰疹病毒科的又一個成員)的再活化產生。盡管三叉神經第一分支內的額支是最常見涉及的，但是該神經的任何分支都可受到影響。這個額支支配幾乎所有的眼睛的和眼周的結構。在這個特定位置的眼帶狀皰疹會導致失明并且需要快速且有效的治療方法。

人巨細胞病毒(CMV)是皰疹病毒科的又一個成員。至少有60％的美國人群已被暴露于CMV，在高危組(例如母親在懷孕期間感染了CMV的未出生嬰兒、患有HIV的人和移植接受者)中，流行性超過90％。

CMV視網膜炎是患有AIDS或藥理學誘導的免疫抑制的人中最常見的機會性感染之一。患有CMV視網膜炎的個體代表性地表現視敏度逐漸下降，其可進展為失明。長期CMV治療是必要的以防止視網膜炎復發。

在HAART(高活性抗逆轉錄病毒治療)開始后，患有CMV視網膜炎的HIV感染患者的16％-63％中報道了免疫重建綜合征(IRIS)。CMV IRIS可顯示無痛的飛蚊癥、視力模糊、光適應(photopia)、視敏度下降或眼睛疼痛。有些患者可發生黃斑水腫，其導致視力喪失或增生性玻璃體視網膜病變、自發性玻璃體出血和視網膜脫離。

用阿昔洛韋治療病毒性眼睛感染是已知的，但是這種治療并不完全令人滿意。局部阿昔洛韋必須頻繁施用，并引起眼睛的刺激。口服阿昔洛韋引起顯著不良的副作用。其他抗病毒藥物如丙氧鳥苷、伐昔洛韋和纈更昔洛韋用于治療病毒性眼睛感染，并且這些治療也不是完全令人滿意的。丙氧鳥苷通過靜脈施用，因此不能在例如醫院環境(hospital setting)之外使用。口服抗病毒藥物如伐昔洛韋和纈更昔洛韋具有缺點；已知它們引起發燒、皮疹、腹瀉和血液學效應(例如嗜中性粒細胞減少癥、貧血、血小板減少癥)。在一些情況下，嗜中性粒細胞減少癥可對降低劑量或使用刺激通過骨髓產生中性粒細胞的藥物(如粒細胞集落刺激因子[G-CSF]或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子[GM-CSF])有響應。這些毒性效應可為難以控制的。

因此提供用于在人中治療病毒性眼睛感染的更好的方法和更好的藥物會是有利的。

已知多種酶活性核糖核酸酶(包括豹蛙酶和與其高度同源的其它蛋白質)具有抗病毒活性，并具有針對皰疹病毒科中的病毒(具體包括但不限于單純皰疹病毒1型和2型以及人巨細胞病毒)以及還針對2型腺病毒的活性。然而，已知蛋白質由于T細胞介導的強烈炎癥反應而對眼睛是高度刺激的。由于此原因，盡管已經調查了豹蛙酶和其他相關蛋白質用于抵抗多種病毒性感染，但是還沒有調查它們用于抵抗眼睛的病毒性感染的用途。

盡管預期蛋白質豹蛙酶會引起眼中的刺激，但在兔子模型中研究了局部施用的豹蛙酶在眼睛中的刺激。在此實驗中，如使用分類評價標準的全球統一系統(Globally Harmonized System of Classification Evaluation Criteria)和歐洲經濟共同體眼睛評價標準(the European Economic Community Ocular Evaluation Criteria)所確定的，證明豹蛙酶是無刺激性的。這是值得注意的結果，因為外來蛋白質向眼睛的施用可產生角膜刺激。結果，預期豹蛙酶和與其高度同源的其它蛋白質可用于治療人眼睛的病毒性疾病。

附圖簡述

參考以下示例性和非限制性附圖將更好地理解本發明，其中：

圖1顯示用于評分經過Draize測試的兔中觀察到的眼睛損傷的數值范圍；

圖2顯示Draize測試的結果，其中將豹蛙酶溶液施用于三只兔子的右眼；

圖3顯示圖2的Draize測試的結果，其中每只兔子的左眼未經處理；和