[發明專利]PTHrP類似物的新型制劑在審

申請號：	201680046196.5	申請日：	2016-07-05
公開（公告）號：	CN108025042A	公開（公告）日：	2018-05-11
發明（設計）人：	董正欣	申請（專利權）人：	董正欣
主分類號：	A61K38/29	分類號：	A61K38/29
代理公司：	上海旭誠知識產權代理有限公司 31220	代理人：	鄭立;范潔瓊
地址：	美國馬***	國省代碼：	暫無信息
權利要求書：	查看更多	說明書：	查看更多
摘要：
搜索關鍵詞：	pthrp 類似物新型制劑
鉆瓜網技術展會專利詞庫專利權人專利榜在售專利公布日期熱門專利

【說明書】：

本發明提供含有甲狀旁腺激素相關蛋白(PTHrP)類似物的未緩沖、中性pH值、容易制備、儲存穩定的組合物，和使用本文中所描述的PTHrP類似物和PTHrP組合物來治療骨質疏松癥以增加骨量或增加骨質量的方法。該組合物具有避免注射部位反應的未緩沖的中性pH值，并且是容易制備且儲存穩定的，采用無菌形式，并且通常可在室溫下儲存達至少數周從而允許方便地胃腸外投與到人類患者。

背景技術

甲狀旁腺激素相關蛋白(“PTHrP”)是139至173個氨基酸的蛋白質。已知PTHrP和某些類似物可用于在治療骨質疏松癥和相關病癥方面增加骨量和質量。然而，這些蛋白質作為藥劑的商業用途要求開發出在儲存穩定性、制備的容易性方面為可接受的并且適于皮下注射而不誘發注射部位反應(如具有經緩沖酸性pH值的酸性溶液的過敏)的制劑。

此外，由于不良副作用如高鈣血癥和骨吸收的刺激增加，現有的骨質疏松癥藥物在合適的劑量范圍上具有限制。這些不良副作用和所得劑量限制減小可由這些藥物實現的有益作用。因此，對于可在將增加有益作用且不增加不良副作用的劑量下投與的化合物存在著需求。

發明內容

本發明提供儲存穩定、容易制備的含有甲狀旁腺激素相關蛋白(PTHrP)類似物的組合物，和使用如本文中所描述的類似物和含有該類似物的組合物來治療骨質疏松癥以增加骨量或增加骨質量的方法。該組合物儲存穩定、容易制備，采用無菌形式，適于皮下注射且不誘發注射部位反應(如對具有經緩沖酸性pH值的酸溶液的反應)，并且通常可在室溫下儲存達至少數周從而允許方便地胃腸外投與到人類患者。

在一個實施方式中，本發明提供適于在與生理條件pH值接近的pH值下皮下投與到受試者(例如，人類)的儲存穩定、容易制備的組合物。該組合物包含PTHrP類似物并且沒有化學緩沖劑，這確保在皮下注射后該組合物被快速地中和到生理pH值而不誘發任何注射部位過敏。在具體實施方式中，PTHrP是[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO.:2)。先前所報告的[Glu22,25,Leu23,28,31,Aib29,Lys26,30]hPTHrP(1-34)NH2(SEQID NO.:2)的制劑使用遠低于生理pH值7.4的酸性pH值(例如，pH值5.1)，該制劑進一步用醋酸鹽緩沖以維持注射后的酸性pH值。因此，此類經緩沖的酸性溶液不能由在注射部位處的體液快速地中和，從而引起注射部位反應(Leder BZ等人，《臨床內分泌代謝雜志(J ClinEndocrin Metab)》,2015,100(2):697-706)。(特立帕肽，0.6mg/2.4ml，皮下注射)(印第安納州印第安納波利斯的禮來公司(Eli Lilly&Co.，Indianapolis,Indiana)為用于治療骨質疏松癥的甲狀旁腺激素(PTH)，也配制在pH值為4且用醋酸鹽緩沖的酸性溶液中。類似地，也導致注射部位反應，包括注射部位疼痛、腫脹和淤青(www.forteo.com)。與這些經緩沖的酸性PTHrP和PTH制劑相反，本文中的發明使用pH值接近生理pH值7.4且沒有任何緩沖體系的制劑。這些制劑在注射部位處被快速地中和到生理pH值并且因此使注射部位反應最小化。本發明還包括具有經緩沖生理pH值7.4的制劑的用途。由于其生理pH值，這些制劑使注射部位反應最小化。