[發(fā)明專利]攜帶烷基或環(huán)烷基P2′部分的因子X(jué)IA大環(huán)抑制劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201680044077.6
• 申請(qǐng)日: 2016-07-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107849026B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-01-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: K.B.帕比塞蒂;J.R.科特;A.K.迪爾格;W.R.尤因;朱曄恒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 百時(shí)美施貴寶公司
• 主分類號(hào): C07D403/12
• 分類號(hào): C07D403/12;C07D403/14;C07D471/04;C07D471/06;C07D471/20;C07D491/20;A61K31/4353;A61P7/02
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 封新琴

1.式(I)化合物：

或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

L獨(dú)立選自

----是任選的鍵；

Y獨(dú)立選自N和CR⁷；

W獨(dú)立選自-C(O)NH、-NHC(O)-和-NHC(O)CH₂-；

環(huán)A獨(dú)立選自

R¹和R²獨(dú)立選自H、鹵素和被0-4個(gè)R^e取代的C_1-4烷基；

備選地，兩個(gè)相鄰的R¹基形成鍵；

R³獨(dú)立選自H、被1-5個(gè)R⁵取代的C_1-4烷基、被1-5個(gè)R⁵取代的C_2-4烯基、被1-5個(gè)R⁵取代的C_2-4炔基、-(CH₂)_n-CN、-(CH₂)_n-OR^b、-(CH₂)_n-OC(＝O)NR^aR^a、-(CH₂)_n-NR^aR^a、-(CH₂)_n-C(＝O)R^b、-(CH₂)_n-C(＝O)OR^b、-(CH₂)_n-NR^aC(＝O)OR^b、-(CH₂)_n-NR^aC(＝O)R^b、-(CH₂)_n-NR^aC(N-CN)NR^aR^a、-(CH₂)_n-NR^aC(NH)NR^aR^a、-(CH₂)_n-N＝CR^bNR^aR^a、-(CH₂)_n-NR^aC(＝O)NR^aR^a、-(CH₂)_n-C(＝O)NR^aR^a、-(CH₂)_n-NR^aC(＝S)NR^aC(＝O)R^b、-(CH₂)_n-S(＝O)_pR^c、-(CH₂)_n-S(＝O)_pNR^aR^a、-(CH₂)_n-NR^aS(＝O)_pNR^aR^a、-(CH₂)_n-NR^aS(＝O)_pR^c、被1-5個(gè)R⁵取代的-(CR^dR^d)_n-C_3-10碳環(huán)基和被1-5個(gè)R⁵取代的-(CR^dR^d)_n-4-至10-元雜環(huán)基；

R^3a獨(dú)立選自H和C_1-4烷基；

備選地，R^3a和R³一起形成非芳族C_3-6碳環(huán)，其中所述碳環(huán)被R^3c取代；

備選地，R^3a和R¹¹一起形成C_3-6碳環(huán)或包含碳原子和1-3個(gè)選自N、NR^3b、O和S的雜原子的雜環(huán)，其中所述碳環(huán)或雜環(huán)被R^3c取代；

R^3b獨(dú)立選自H、被1-5個(gè)R⁵取代的C_1-4烷基、--(CH₂)_n-C(＝O)R^b、-(CH₂)_n-C(＝O)OR^b、-(CH₂)_n-C(＝O)NR^aR^a、-(CH₂)_n-NHC(＝O)OR^b、-(CH₂)_n-S(＝O)_pR^c、-(CH₂)_n-S(＝O)_pNR^aR^a、被1-5個(gè)R⁵取代的-(CR^dR^d)_n-C_3-10碳環(huán)基和被1-5個(gè)R⁵取代的-(CR^dR^d)_n-4-至10-元雜環(huán)基；

R^3c獨(dú)立選自H、NO₂、＝O、鹵素、被1-5個(gè)R⁵取代的C_1-4烷基、被1-5個(gè)R⁵取代的C_2-4烯基、被1-5個(gè)R⁵取代的C_2-4炔基、CN、-(CH₂)_n-OR^b、-(CH₂)_n-NR^aR^a、-(CH₂)_n-C(＝O)R^b、-(CH₂)_n-C(＝O)OR^b、-(CH₂)_n-NR^aC(＝O)OR^b、-(CH₂)_n-NR^aC(＝O)R^b、-(CH₂)_n-NR^aC(N-CN)NR^aR^a、-(CH₂)_n-NR^aC(NH)NR^aR^a、-(CH₂)_n-N＝CR^bNR^aR^a、-(CH₂)_n-NR^aC(＝O)NR^aR^a、-(CH₂)_n-C(＝O)NR^aR^a、-(CH₂)_n-NR^aC(＝S)NR^aC(＝O)R^b、-(CH₂)_n-S(＝O)_pR^c、-(CH₂)_n-S(＝O)_pNR^aR^a、-(CH₂)_n-NR^aS(＝O)_pNR^aR^a、-(CH₂)_n-NR^aS(＝O)_pR^c、被1-5個(gè)R⁵取代的-(CR^dR^d)_n-C_3-10碳環(huán)基和被1-5個(gè)R⁵取代的-(CR^dR^d)_n-4-至10-元雜環(huán)基；

R⁴獨(dú)立選自H、鹵素、CN、-(CH₂)_nNR^aR^a、被1-5個(gè)R¹⁰取代的C_1-6烷基、--(CH₂)_nOR^b、-(CH₂)_nC(＝O)R^b、-(CH₂)_nC(＝O)OR^b、-(CH₂)_n-NR^aC(＝O)OR^b、-(CH₂)_n-NR^aC(＝O)R^b、-(CH₂)_n-NR^aC(N-CN)NR^aR^a、-(CH₂)_n-NR^aC(NH)NR^aR^a、

-(CH₂)_n-N＝CR^bNR^aR^a、-(CH₂)_n-NR^aC(＝O)NR^aR^a、-(CH₂)_n-C(＝O)NR^aR^a、-(CH₂)_n-NR^aC(＝S)NR^aC(＝O)R^b、-(CH₂)_n-S(＝O)_pR^c、-(CH₂)_n-S(＝O)_pNR^aR^a、-(CH₂)_n-NR^aS(＝O)_pNR^aR^a、-(CH₂)_n-NR^aS(＝O)_pR^c、被1-5個(gè)R¹⁰取代的-(CH₂)_n-芳基、被1-5個(gè)R¹⁰取代的-(CH₂)_n-C_3-6環(huán)烷基和被1-5個(gè)R¹⁰取代的-(CH₂)_n-4-6元雜環(huán)基；

R⁵在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、D、-(CH₂)_n-OR^b、＝O、-(CH₂)_nNH₂、-(CH₂)_nCN、鹵素、C_1-6烷基、-(CH₂)_n-C(＝O)OR^b、被0-5個(gè)R^e取代的-(CH₂)_n-C_3-10碳環(huán)基、被0-5個(gè)R^e取代的-(CH₂)_n-4-至10-元雜環(huán)基和被0-5個(gè)R^e取代的-O-4-至10-元雜環(huán)基；

R⁷獨(dú)立選自H、CN、鹵素和被0-5個(gè)R^e取代的C_1-3烷基；

R⁸獨(dú)立選自H、OH、F、Cl、Br、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、CF₃、CN、C_3-6環(huán)烷基、芳基和5-至6-元雜環(huán)；

R¹⁰在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、鹵素、CN、NO₂、＝O、C(＝O)NR^aR^a、C(＝O)OR^b、-(CH₂)_n-OR^b、-(CH₂)_n-NR^aR^a、C(＝NOH)NH₂、被0-5個(gè)R^e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R^e取代的C_2-6烯基、被0-5個(gè)R^e取代的C_2-6炔基、被0-5個(gè)R^e取代的芳基、被0-5個(gè)R^e取代的-(CH₂)_n-C_3-6環(huán)烷基、被0-5個(gè)R^e取代的-(CH₂)_n-O-4-至10-元雜環(huán)基；

R¹¹獨(dú)立選自H、C_1-4烷基和芳基；

R^a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、被0-5個(gè)R^e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R^e取代的C_2-6烯基、被0-5個(gè)R^e取代的C_2-6炔基、被0-5個(gè)R^e取代的-(CH₂)_n-C_3-10碳環(huán)基和被0-5個(gè)R^e取代的-(CH₂)_n-雜環(huán)基；或R^a和R^a與它們兩者相連的氮原子一起形成被0-5個(gè)R^e取代的雜環(huán)；

R^b在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、被0-5個(gè)R^e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R^e取代的C_2-6烯基、被0-5個(gè)R_e取代的C_2-6炔基、被0-5個(gè)R^e取代的-(CH₂)_n-C_3-10碳環(huán)基和被0-5個(gè)R^e取代的-(CH₂)_n-雜環(huán)基；

R^c在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自被0-5個(gè)R^e取代的C_1-6烷基、被0-5個(gè)R^e取代的C_2-6烯基、被0-5個(gè)R^e取代的C_2-6炔基、C_3-6碳環(huán)基和雜環(huán)基；

R^d在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H和被0-5個(gè)R^e取代的C_1-4烷基；

R^e在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自F、Cl、Br、CN、NO₂、＝O、被0-5個(gè)R^f取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-(CH₂)_n-C_3-6環(huán)烷基、-(CH₂)_n-芳基、-(CH₂)_n-雜環(huán)基、CO₂H、-(CH₂)_nOR^f、SR^f和-(CH₂)_nNR^fR^f；

R^f在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、被F、Cl、Br任選取代的C_1-5烷基、C_3-6環(huán)烷基和苯基，或R^f和R^f與它們兩者相連的氮原子一起形成被C_1-4烷基任選取代的雜環(huán)；

n在每次出現(xiàn)時(shí)是獨(dú)立選自0、1、2、3和4的整數(shù)；

p在每次出現(xiàn)時(shí)是獨(dú)立選自0、1和2的整數(shù)；和

q在每次出現(xiàn)時(shí)是獨(dú)立選自1和2的整數(shù)；

條件是：當(dāng)q為1時(shí)，W為-C(O)NH；當(dāng)q為2時(shí)，W為-NHC(O)-或NHC(O)CH₂；

其中

術(shù)語(yǔ)“芳基”是指苯基或萘基；且

除非另外指出，否則術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指飽和、部分不飽和或完全不飽和且含有碳原子和1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的4-、5-或6-元單環(huán)雜環(huán)。